바이오인

신기능 암억제 단백질 발견

- 단백질합성효소결합 단백질 p38의 세포 이상 증식 억제 작용 발견 -

- 항암 단백질 p43 중국 제약사에 250만불 기술 수출 -

 
김성훈 / 서울대 약학대학, 단백질합성효소네트워크연구단

과학기술부가 1998년부터 창의적연구진흥사업의 일환으로 추진하고 있는 단백질합성효소네트워크연구단(단장: 서울대 김성훈 교수)에서는 p38 단백질이 세 포 이상 증식을 억제하고 조직의 분화 발생에 매우 중요한 역할을 담당하고 있음을 규명하여 Nature Genetics에 발표(On line : 6.22(일) 게재 예정, 학술지 : 7.2(수) 게재예정)하게 되었으며 또한, 신기전 항암치료제로 개발하고 있는 p43을 중국의 유명 제약회사와 250만불 기술수출 계약을 체결하였다.

I. 단백질합성효소결합 단백질 p38의 암억제 기능

1. 연구배경

p38은 여러 종류의 단백질합성효소들과 거대한 복합체를 구성하고 있는데 지난 20여년간 이 단백질의 존재를 알고 있었으나 생체내 기능에 대해서는 전혀 이해하지 못하고 있었다. 본 연구단은 이 단백질이 세포내 단백질합성효소들 의 세포내에서의 활성과 안정성을 유지함에 있어 가장 중요한 <김성훈 교수> switch 역할을 하고 있으며, p38의 개체의 생명유지에 필수적 유전자라는 사실을 규명하여 2002년 미국학술원학술지(PNAS)에 논문을 게재 한 바 있다.

본 연구단은 이후의 연구를 통해 p38 유전자가 손상된 마우스에서 여러 장기의 형성과 분 화에 심각한 장애가 발생하였다는 사실을 발견하고 이러한 현상과 관계되는 p38의 숨겨진 기능을 추적하던 중 이 단백질이 중요한 발암유전자의 활성을 억제함으로써 세포의 이상 증식을 억제하며 각종 조직의 정상 적인 분화 발생 과정에서 매우 중요한 역할을 담당하고 있음을 규명해 이번에 Nature Genetics에 발표하게 되었다.

2. 연구내용

□ 본 연구에서는 여러 장기중 폐의 분화와 발생과정에 초점을 맞추어 p38의 역할에 대하여 연구하여 p38 유전자가 파괴된 마우스의 폐에서 상피세포의 심각한 과다 증식이 일어나 폐의 기능이 마비되 고 이로 인한 산소결핍으로 마우스는 태어난 후 바로 사망에 이르게 됨을 이해하게 되었다.

□ 본 연구를 통해 p38이 세포증식을 유발하는 c-myc이라는 발암유전자의 발현을 억제 하고 있다는 사실을 규명하게 되었으며, 이 기능을 상실하였을 때 이 발암유전자의 과발현이 일어나 세포 의 과다 증식을 야기함을 알게 되었다.(참조 1.)

□ 논문의 심사과정에서 재미있었던 일은 단백질합성 기작에만 주로 관여할 것으로 기대하고 있던 p38이 전혀 기대하지 않았던 세포증식 조절과 암형성의 억제 기작을 가지고 있다는 사실에 대하여 그 발견의 의외성과 중요성으로 인해 Nature Genetics의 심사관들로부터 처음에는 찬성과 반대의 분리된 평가 를 받게 되었으며 특히, 본 연구의 결과에 대하여 회의를 나타내는 심사관들을 설득하기 위해 6개월여에 거 쳐 방대한 분량의 새로운 연구 data을 추가로 제공하고 또 격렬한 논쟁의 과정을 거쳐야 했다.

3. 연구성과 및 향후계획

□ 본 발견은 향후 암의 진단 및 치료제 개발에 새로운 파장을 일으킬 것으로 기대되며, 김교 수의 연구단은 이미 미국 암 연구소(NCI) 및 Johns Hopkins 대학등의 연구진들과 공동연구 제의를 받고 후 속 연구를 진행하고 있으며 p38의 새로운 기능들이 추가로 발견되고 있다.

□ 본 논문을 통해 밝힌 p38의 기능은 그 발현 유전자가 신규 암억제 유전자로서 정의 될 가능성을 제시하고 있으며 본 연구단은 이를 증명하기 위해 각종 암환자들의 유전자 분석을 통한 후속 연구에 박차를 가하고 있다.

□ 이와 동시에 p38 유전자를 이용한 암치료, p38을 작용점으로 하는 신규 항암화합 물 개발, p38을 표지로 하는 암진단법 등의 개발을 통해 암 진단과 치료를 위한 개발 연구를 수행할 계획이 다.

Ⅱ. 항암단백질 p43의 기술수출

□ 아울러, 연구단에서 그 작용 기전을 규명하여 발표한바 있는 또 다른 단백질 p43은 현재 신기전 항암치료제로 국내 바이오벤쳐회사인 (주)이매진과 공동 개발중이며 이번에 중국의 유명 제약사인 Sine Pharmaceutical사에 총 250만불에 기술수출 계약을 체결하였다.

□ p43의 경우, 본 물질의 신규 항암제로서의 가능성에 관심을 보인 중국의 Sine Pharmaceutical사와 접촉하게 되었고 그들에게 다량의 단백질을 생산, 이를 제공하여 중국에서도 지난 2년 간 자체 검증과정을 거치게 하였으며, 자체 평가 후 신약으로서의 가능성을 인정받았다.

□ 이제 Sine사와 기술 수출 및 공동 연구 계약을 계기로 중국에 연구원을 파견하고 본격적으 로 대량 생산시설을 구축하고 생산 및 정제 방법에 관한 기술을 확립하기 위해 준비를 하고 있으며 이후 바로 전임상, 임상 시험으로 진입할 예정이다. 그 결과를 바탕으로 구미 제약사와의 제휴를 통해 세계시장 진출을 위한 여러 방안들을 모색할 예정이다.

▶ p38의 폐 분화발생에서의 작용기전 

▶ 관련 회사개요

■ Imagene Co. (http://www.imagene.co.kr)

□ 본 창의단과 공동 개발을 통해 중국에 p43 (2002년 4월 2일, 3일 주요 일간지 및 TV 보도 참 조)을 기술 수출한 (주)이매진 (대표이사: 김준)은 1997년 신약개발을 목표로 생명공학전공 과학자들과 교 수들에 의해 설립된 바이오 벤쳐회사로서 신규유전자 및 단백질을 이용한 첨단 바이오 연구와 의약화학 기 술을 접목하여 항암제 및 항생제를 주 연구 대상으로 신약 후보 물질들을 개발하고 있다.

□ 현재는 서울대내 창업보육센터 Golden Helix에 위치하고 있으며 약 20여 명의 상근 및 비상근 연구원들이 연구에 매진하고 있다. 현재까지는 신약 개발과정을 통한 연구용역, 연구 관련 서비스 등을 통해 연간 10억원 안팎의 매출을 올리고 있으며 다수의 국내, 국외 특허를 보유하고 있 다. 서울대 김성훈교수의 창의연구단과는 ARS 항생제와 p43 항암제등을 통한 신약개발 연구에 공동으로 참 여하여 왔다.

■ Shanghai Sine Pharmaceutical Co. Ltd (http://www.sinepharm.com)

□ Sine 제약 group은 1924년 그 전신인 SINE laboratories로 설립된 후 1992년 미화 30 million dollar를 투자하여 현재 17개의 계열사를 가지고 있는 중국의 국영제약회사이며 대만, 홍콩, 마카 오, 말레이시아, 태국 등에 지사를 보유하고 있다. Sine는 항암, 항생, 진단제품 및 steroid, 피임제 등 다양한 품목을 생산 판매하고 있으며 중국 20위내에 들어가는 대형 제약 group이다.

□ 이 group내 회사 중 p43을 기술 수입한 회사는 Shanghai Sine Pharmaceutical Co. Ltd로서 첨단 유전자를 이용한 신약 개발에 주력하고 하는 회사로서 연 매출이 약 660억 정도 이다. 이번에 p43을 license-in하여 중국내 생산 시설을 갖추고 김교수와 (주)이매진의 기술지원하에 본격적으로 이를 중국내 신약으로 개발하고자 하는 계획을 가지고 있다.