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맞춤약물요법이란?

맞춤약물요법이란, 개개인의 유전적 요인을 고 려하여 개인별로 약물 혹은 약물용량을 조절하여 투여하는 치료법이다. 같은 병에 같은 약물을 동일 한요법으로 투여하여도 치료에 성공하는 환자, 약물의 독성 반응이 나타나는 환 자, 아무런 치료효과를 얻지 못 하는 환자가 생기게 되는데, 이러한 개체간에 다양한 약물반응의 차이는 환자의 유전적 및 후천적 요인에 의한다. 근래에는 특정 약물에 대해 치료효과가 잘 나타나거나 이와는 반대 로 심각한 약물이상반응을 유 발하는 환자군에 대한 정보가 축적되고 있으며, 일부 유전자 의 경우에는 그 임상적 의미가 잘 알려져 있는 유전형의 검색 을 통해 개개인의 약물반응을 예측하고 이의 적정 용법 결정에 활용하고자 하는 단계에까지 연구가 진행되고 있다.

맞춤약물요법은 개인의 유전적 profile에대한 정보를 이용하여 부작용 없이 최대의 치료효과를 얻 게할수있다는 점에서 미래의 약물치료법을 주도 할것으로 기대된다. 현재 엄청나게 쏟아져 나오고 있는 약물유전체학 연구결과들과 향후 생물정보 학의 발전은 수년 내에 약물유전학을 이용한 맞춤 약물요법의 보다 적극적인 활용을 가능하게 할 것다.

약물이상반응(Adverse Drug Response)의 심각성

의료기술이 가장 발달했다는 미국에서도 약물이 상반응이 사망원인 제4~6위에 해당한다는 충격적인 보고가 있다. 논문에 발표된 자료에 의하면 입원환자 중 28%가 약물 부작용을 경험하였으며, 입원한 어린이 환자중 17%가 약물 부작용을 경험하 였다고 한다. 미국 의사협회의 보고에 따르면, 처방된 약물을 정상적으로 복용한 미국인 환자 중심 각한 약물이상반응으로 200만명(6.7%)이입원하고 이 중 10만명(0.32%)이 치명적인 약물이상반응을 경험하여 사망에까지 이르게 되었다고 한다.

이러한 부작용의 예로 라임병의 경우를 들 수 있는데, 이 병은 전염된 진드기에 의해 전파되는 세 균성 감염으로서 즉시 치료하지 않으면 심장계, 관절계, 안면신경마비 등신경계에 문제를 일으킨다. 1999년미국의 카렌 캐시디라는 여성이 이병에 걸 려특효약이라는‘리메릭스’백신을 접종받았으나 기대와는 달리 전신의 관절을 다시 짜맞추는 큰수술을 받아야 할 상황에 이르렀다. 그 원인을 추적 한 결과, 캐시디의 유전적 특성으로 인하여 이 약에 부작용을 일으켰기 때문이었다고 한다.

맞춤약물요법을 위한 약물유전체학(pharmacogenomics)

1. 약물유전체학(pharmacogenomics)에 대한 개요
위와 같은 결과는 유전적 및후천적 요인에 의해, 개개인의 약물반응이 다르기 때문이다. 후천적 요인은 이미 잘 알려져 있는 것처럼 질병 그 자체의 특성 차이는 물론, 약물의 약동학 및 약력학에 직 접 영향을 미치는 환자의 연령, 성별, 음식물, 신장 또는 콩팥, 간 기능의 장애 및 약물상호작용 등을 들수있다. 이와 같은 후천적 요인에 비해, 유전적 요인은 약물의 안전성 및 효능에 있어서 약물반응 의 개인차를 더 크게 유발하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 유전적 요인이 개인의 약물반응에 어떻게 영향을 미치는 가를 연구하는 분야가 약물 유전학(pharmacogenetics)이다.

약물유전학이 약물반응의 차이를 유발하는 유전적 변이에 관심이 있는 반면, 약동학 및 약력학적 약물반응을 결정하는 유전자에 관한 연구를 전체 유전체 수준(genome level)에서 수행하는 약물유 전체학(pharmacogenomics)은 약물반응은 물론 질 병의 발생에 관여하는 유전자의 규명까지 포함하는 학문분야로 규정되고 있다. 약물유전체학은 약 물유전학(pharmacogenetics)과 기능유전체학 (functional genomics)의합성어로서 유전체학의 연구방법을 바탕으로 약물에 대한 치료반응의 개체 차이와 환자의 유전자와의 상호 연관성을 연구하 여개별화된 적정 맞춤치료의 실현 및새로운 작용 점(target site)의규명을 포함한 신약개발에 활용하 는것을 목적으로 하는 학문이라 할수있다.

2. 약물유전체학의 역사

약물유전학(pharmacogenetics)의 개념은 1959년 에소개되었으며, 이후 특히 1970년대 후반과 1980년대로 들어서면서 각 개인에서 약물반응의 특이 한 차이가 유전적으로 결정되어짐을 밝히는 많은 연구결과들이 소개되기 시작했다. 그 예로, glucose-6-phosphate dehydrogenase 효소가 유전적 으로 결핍되어 있는 환자에서 primaquine에 의한 용혈 발생, pseudocholinesterase의 유전적 결함에 의한 succinylcholine의골격근 마비효과의 연장 및 slow acetylator에서 더잘발생 될수있는 isoniazid 에의한 신경계 부작용등을 들수있다.

3. 약물유전체 연구의 활용분야 및 연구동향

약물유전체 연구는 신약후보물질 도출, 비임상 및 임상시험단계에서 효율적인 신약개발업무 수행, 그리고 가교시험 및생물학적동등성시험 등신 약시판승인과 관련된 판단 자료, 나아가서는 시판 되는 의약품의 경쟁력확보를 위한 자료로 활용될 수있다.

①신약후보물질 도출에의 활용 질병의 발생과 관련되는 대상유전자 및 약물 치료효과에 영향을 끼치는 유전자 변이에 대한 정보 로부터 치료약물의 작용점이 규명되면, 작용점의 화학구조를 토대로 이에 적합한 화합물을 고안할 수 있으며 이때 quantitative structure-activity relationship에 대한 광범위한 정보를 통해 경쟁력 있는 신물질의 생산방향을 결정하는데 기여할 수 있다.

②비임상 및임상시험단계에서 약물유전체학의 활용 약물유전체학을 통하여 제 1상 임상시험에서 개개 피험자의 약물대사능에 대한 유전적 특성(유전 형, 표현형)의 평가시 개발 중인 시험물질의 약동 학적 변이 및 부작용의 발생 가능성을 조절할 수있게 한다. 또한 환자를 대상으로 시험약물의 효능 및 안전성 평가가 이루어지는 제2상 임상시험에서 약물유전체학의 연구결과는 임상시험의 기간 및 비용을 현저히 줄이는데 기여 할 수있다. 미국 FDA 에서도 임상시험 단계에서 약물유전학적 특성을 고려하도록 권장하고 있으며, 실제로 대형 다국적 제약기업들은 약물유전체학 전문가를 해당 기업 의 신약개발팀에 적극 참여시켜 활발한 연구를 진 행중이다.

③기타 신약개발 과정에서 약물유전체학의 활용 외국에서 얻어진 임상자료를 자국민에게 그대로 적용할 수 있는지를 판단하기 위해서는 인종간 약 물유전체학 특성의 차이에 대한 정보가 필요하다. 인종간 약물유전학적 특성의 차이에 대한 정보는 나아가 각국의 의약품 수입과 관련한 국가 간통상 교섭의 자료로도 활용 가능하다.

현재 기존 국내제약기업에서는 약물유전체 분야 에대한 연구활동은 전무한 실정이나 향후 국내 연구개발이 축적되고 신약개발에의 활용이 가능한 시점에서 연구개발이 활기를 가질 것으로 전망되 고있다. 또한 대기업의 바이오분야에 대한 연구개 발참여도 늘어나고 있으며, 향후투자 규모도 확대 될전망이다.

최근에는 약물유전학적으로 주요한 유전자 변이에 대한 특허 확보 경쟁이 치열해지고 있으며, 외 국 기업의 한국인을 대상으로 하는 변이 유전자에 대한 정보 사냥이 광범위하게 이루어지고 있다. 향 후 국내에서 한국인의 맞춤약물요법의 시행에 따른 외국기업에 특허 사용료를 지불하는 비극을 피하기 위해서는 한국인에서 특이한 유전자 변이에 대한 약물유전체학의 연구가 절실하다.

<정주연 국립독성연구원 보건연구사>