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연구성과

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칼슘신호 조절을 통한 급성 췌장염 치료 표적 제시

성과명 칼슘신호 조절을 통한 급성 췌장염 치료 표적 제시 조회 309
사업명 선도연구센터지원사업 지원기관 과학기술정보통신부, 한국연구재단
연구자명 신동민 연구기관 연세대학
등록일 2019-09-30 발간일 2019-09-30
내용바로가기 https://www.nrf.re.kr/cms/board/general/view?nts_no=123856&menu_no=95&nts_no=&search_type=&search_keyword=&page=
첨부파일

20190930 조간 보도자료(칼슘신호 조절을 통한 급성...(510.464 KB) , 다운로드 수 : 29회

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핵심내용


칼슘신호 조절을 통한 급성 췌장염 치료 표적 제시 
칼슘채널 개폐조절 단백질 SARAF 안정화 등 비정상적 칼슘 유입 차단 방안 제시



□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 신동민 교수(연세대) 연구팀과 美국립보건원 등이 참여하는 공동연구진이 급성 췌장염 진행과정에서 칼슘신호 조절에 관여하는 유전자(SARAF)의 역할을 규명했다고 밝혔다.
○ 과학기술정보통신부·한국연구재단 선도연구센터지원사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 소화기 분야 국제학술지 ‘가스트로엔테오로지(Gastroenterology)’에 9월 4일 게재되었다. 
※ 논문명 : Ca2+ Influx Channel Inhibitor SARAF Protects Mice From Acute Pancreatitis

□ 췌장의 샘꽈리세포에서 분비하는 여러 소화효소가 소장 등으로 분비되기 전에 세포질 내에서 활성화되면 세포 스스로를 분해시키면서 급성 췌장염이 발생한다. 
○ 췌장의 샘꽈리세포 안으로 칼슘이온이 과도하게 유입되면 칼슘자체의 독성에 의해 세포가 파괴되며 이어 세포 내 소화효소가 유리되어 췌장염이 발생한다. 특별한 치료제가 없어 통증완화 치료가 주로 이뤄진다. 
○ 칼슘이온 통로(Orai1)를 없애 칼슘이온의 유입을 막으면 췌장염에 도움이 될 것이라고 예상하였으나 실제 칼슘이온 통로가 없는 생쥐모델의 경우 췌장 내 미생물총이 크게 영향을 받는 등 치명적 부작용으로 치료제로 개발하기에 어려움이 있었다. 

□ 이에 연구팀은 칼슘이온 통로 자체가 아닌 통로의 개폐에 관여하는 단백질들에 주목하고 급성 췌장염에서 조직 손상을 막는 단백질 SARAF*가 분해되어 사라지는 것을 알아냈다. 
○ 쌤꽈리세포에서 SARAF가 분해되지 않도록 단백질을 안정화하거나 다시 보충해줄 수 있는 전략이 췌장염 치료제 개발의 실마리가 될 수 있음을 보여준 것이다. 
* SARAF(store-operated calcium entry associated regulatory factor) : 췌장의 샘꽈리 세포에는 칼슘이온 농도를 일정하게 유지하게 해주는 대표적 칼슘이온 통로인 Orai1이 존재한다. 소포체(ER)에 칼슘이온이 고갈되면 소포체 막에 있는 Stim1 단백질이 서로 모이고 세포막에 있는 Orai1과 결합하면서 칼슘이온 통로인 Orai1이 열리고 세포 안으로 칼슘이온이 유입된다. 이 때 SARAF가 Stim1(stromal interaction molecule 1)과 결합하게 되면 칼슘이온 통로가 닫히면서 세포 안으로 칼슘이온 유입이 중단된다.

□ 췌장염 생쥐모델에서 처음에는 많이 만들어진 SARAF가 이후에 분해되면서 결과적으로 과도한 칼슘이온의 유입을 가져온다는 것이 연구의 출발이 됐다.  
○ 췌장염 환자의 생검샘플에서도 마찬가지로 SARAF 유전자의 발현량이 감소했다. 
 
□ 실제 칼슘이온 통로 개폐조절 단백질(SARAF)이 만들어지지 않는 생쥐에 급성 췌장염을 유도한 결과 SARAF를 많이 만들어내는 생쥐에 비해 췌장염 진행정도가 더 심각했다. 
○ SARAF 유전자가 결여된 생쥐에서는 정상생쥐보다 췌장의 부종과 혈액 내 아밀라아제(amylase) 양이 더 증가한 것이다. 

□ 신동민 교수는 “칼슘신호 조절을 통해 췌장염의 증상을 완화시킬 수 있음을 밝혀 치료제가 미비했던 췌장염 치료제를 개발하는데 큰 도움이 될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

상세내용


연 구 결 과  개 요


 ※ 논문명 : Ca2+ Influx Channel Inhibitor SARAF Protects Mice From Acute Pancreatitis


 ※ 저자명 : 신동민 교수(공동 교신저자/연세대학교), 쉬무엘 무알렘 (Shmuel Muallem, 공동 교신저자/NIH), 손아란 박사(공동 제1저자/NIH), 말리니 아후자 (Malini Ahuja, 공동 제1저자/NIH), 강남주 (공동저자/연세대학교)



1. 연구의 필요성

 ○ 췌장은 소화효소 분비와 인슐린 분비 기능이 있는데 그 중 소화효소가 췌장 분비세포에서 만들어져서 소장으로 분비되어 소화를 도와야 하는데 담석이나 과도한 알코올 섭취에 의한 췌장 샘꽈리 세포의 파괴로 소화효소가 소장으로 분비되기 전에 췌장에서 분비되고 췌장에 염증반응을 일이키는 것을 췌장염이라고 한다. 

 ○ 췌장염에 걸린 환자들은 극심한 복부 통증, 발열, 복부팽만을 겪지만 사실상 현재로서는 통증을 완화시켜줄 수 있는 치료법만 있을 뿐 근본적인 치료방법은 아직 밝혀지지 않았다.

 ○ 췌장염은 췌장 샘꽈리 분비 세포 안으로 칼슘이온 유입이 과도하게 증가되어 발병하는데, 어떠한 이유로 칼슘이온 유입이 증가되는지는 알려지지 않았다.    

 ○ 이전의 선행 연구에서 생쥐에서 췌장 샘꽈리 분비세포에서의 대표적인 칼슘이온 통로로 알려진 Orai1을 췌장 샘꽈리 분비세포에서 결손 시켰을 때, 마이크로바이옴이 변화하여 생쥐가 생존하지 못하는 등 다른 기관에도 영향을 미치는 것을 확인하였다(cell metabolism, 2017). 따라서 본 연구에서는 다른 후보 타겟 유전자를 찾다가 Stim1과 결합하여 Oria1 칼슘이온 통로를 음성 조절할 수 있는 SARAF를 타켓 유전자로 해서 연구를 진행하였다. 


2. 연구내용 

 ○ 췌장 분비세포를 생쥐에서 분리 후 급성 췌장염 상태를 유도하거나, 생쥐 신체 내에서 급성 췌장염 유도 후 Orai1, Stim1, SARAF mRNA와 단백질 발현을 확인한 결과, Orai1과 Stim1의 mRNA의 변화는 없었지만 SARF의 발현량은 급성 췌장염 초기에는 증가하였다가 후반에 감소하는 것을 볼 수 있었고, 생리적 수준의 자극의 경우에는 Stim1과 SARAF의 결합이 증가하였다가 병리적 수준의 자극에서는 결합이 감소하는것을 확인할 수 있었다.

 ○ SARAF 유전자가 결여된 생쥐에서는 정상 생쥐보다 급성 췌장염이 더 심각하게 유도되었고 반대로 SARAF 유전자가 과발현된 생쥐에서는 정상 생쥐보다 급성 췌장염이 감소되었다.

 ○ 결과적으로 본 연구에서 급성 췌장염 생쥐모델에서, 초반에는 SARAF 발현양이 증가되어 췌장 분비세포로의 과도한 칼슘이온 유입을 막을 수 있었지만, 그 후에 분해되어 과도한 칼슘이온 유입이 유도되어 급성 췌장염을 유도시킨다. 


3. 연구성과/기대효과

 ○ 이러한 결과는 췌장 샘꽈리 분비세포에서 SARAF를 이용해서 칼슘 이온유입을 조절하면 급성, 만성 췌장염을 예방, 치료할 수 있는 실마리가 될 것으로 기대된다. 



★ 연구 이야기 ★


□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

급성, 만성 췌장염의 원인이 췌장 분비세포로의 과도한 칼슘이온 유입이라는 것이 밝혀져 Orai1 칼슘이온 통로를 췌장에서만 특이적으로 결여시킨 생쥐모델이 만들어졌으나 칼슘이온 통로의 결손이 다른 장기에도 영향을 미치는 것을 확인되어져, 칼슘이온 통로를 조절할 수 있는 다른 후보 유전자를 찾다가 Orai1 칼슘이온 통로를 억제하는 단백질 SARAF에 관심을 가지기 시작했다.



□ 연구 전개 과정에 대한 소개

SARAF 유전자가 결여되거나 과발현된 생쥐모델을 제작하고 급성 췌장염을 유도한 후 정상생쥐와 비교했을 때 SARAF 유전자의 유무에 따라서 급성 췌장염의 발생 정도에 차이가 있는가에 초점을 맞추어 진행하였다. 그 후에 사람에서도 같은 결과를 도출할 수 있는지 알아보기 위해 췌장염 환자 생검 샘플을 구해 SARAF 발현량을 알아보았다.



□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

생쥐 샘꽈리 세포에서 SARAF 단백질을 검출할 수 있는 적절한 항체(antibody)를 찾는 것이 쉽지 않았고, 자체적으로 제작하기도 어려워 SARAF 유전자에 검출이 쉬운 HA를 태그시킨 생쥐모델을 제작하여 검출하였다. 



□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

급성, 만성 췌장염에 대한 직접적인 치료제가 없었고, 이전 연구에서 Orai1을 억제하거나 결손시키는 방향으로 췌장염 치료제에 대해 접근을 했었다.  췌장 샘꽈리 세포에서 특이적으로 Orai1이 결손된 생쥐에서는 여러 부작용을 보였지만 췌장 샘꽈리 세포에 특이적으로 SARAF가 과발현된 생쥐에서는 다른 장기에 영향을 미치지 않았다. 따라서 SARAF 유전자는 췌장염 치료제 후보물질로 적절하다고 여겨진다. 



□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은? 

SARAF가 Stim1 단백질과 결합하여 Oria1 칼슘이온 통로의 칼슘 유입을 조절하는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 췌장 샘꽈리 분비세포에는 Orai1이외에도 여러 칼슘이온 통로가 존재하는데 이들 이온통로도 SARAF가 조절하여 작동하는지 관련성을 알아보고 싶다.


 

...................(계속)

 

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