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기술동향

[BIO ECONOMY REPORT] 줄기세포 유래 세포외소포를 활용한 뇌졸중치료제 개발

  • 등록일2022-03-23
  • 조회수924
  • 분류기술동향


[BIO ECONOMY REPORT] 줄기세포 유래 세포외소포를 활용한 뇌졸중치료제 개발


◈목차

1. 서론

 가. 뇌졸중
 나. 뇌졸중 치료제
2. 뇌졸중 치료에서 줄기세포 유래 세포외소포의 역할
 가. 세포외소포의 특성
 나. 줄기세포 유래 세포외소포의 기능
 다. 뇌졸중 치료를 위한 후보물질
3. 줄기세포를 이용한 뇌졸중 치료제 개발 동향
 가. 줄기세포를 이용한 뇌질환 치료제 개발 동향
 나. 줄기세포 유래 세포외소포 치료제 개발 동향
4. 맺음말
5. 참고문헌

 




◈본문


1. 서론 및 개요
 

 가. 뇌졸중
 
뇌졸중은 뇌혈관이 막히거나 파열로 인해 뇌조직에 손상이 발생하는 질환으로 전세계적으로 6명 중 1명은 앓게 되는 흔한 질환이다. 국내에서만 매년 15만명의 새로운 환자가 발생하며, 사망 및 장애의 주요 원인이 된다. 출혈성 뇌졸중보다 급성 허혈성 뇌졸중이 환자가 더 많으며, 급성 허혈성 뇌졸중은 뇌의 일부분에 혈액공급이 안되어 신경 기능이 상실되는 것이 특징인 만성질환으로 뇌동맥의 혈전이나 색전증 장애에 의해 발생한다. 허혈성 뇌졸중의 병태생리학적 반응은 매우 복잡하며, 발생한 뇌손상 후 복구하는 치료법은 아직 없다. 현재 사용되는 치료법으로는 재개통술 또는 혈전 용해제, 항고혈압 치료제, 항혈소판 치료제, 혈액응고 방지제 등의 치료가 있지만, 급성기 허혈 손상을 치료하는 공인된 치료법은 플라즈미노겐 활성제(tPA)로 재조합 DNA 기술을 이용해 개발한 혈전 용해제뿐이다. 이러한 치료 접근법도 4.5시간 이내로 제한되고 있다.

0323 뇌졸중1.JPG

 
 나. 뇌졸중 치료제
 
수십년에 걸쳐 신경보호나 신경회복을 위한 신약 후보 물질들이 뇌경색환자 임상시험을 통해 유효성을 확인하는데 모두 실패하였으며, 최근 급성뇌경색 환자에서 nerinetide의 효과에 대한 ESCAPE-NA1의 3상 임상시험에서도 유의한 효과를 보는데 실패하였다(Lancet 2020). 
이러한 상황에서 중간엽 줄기세포는 다양한 뇌질환에서 손상된 세포의 대체, 염증 감소와 같은 역할을 하는 것으로 알려지면서 유망한 치료법으로 각광받아 다수의 줄기세포치료제의 임상시험이 있었으나 그 효과를 검증하지 못하였다. 실패의 주된 원인으로 급성기 뇌졸중 환자에게 바로 적용하지 못하는 세포치료제의 한계와 줄기세포치료제의 효능부족, 세포 관련 부작용으로 생각되어지고 있다. 따라서 줄기세포 작용기전인 paracrine 효과를 가지며, 면역반응, 종양발생, 혈관폐색 등을 피할 수 있고, 신속적용이 가능한 장점이 있는 줄기세포 유래 EV 치료제가 새롭게 주목받고 있다. 
 
2. 뇌졸중 치료에서 줄기세포 유래 세포외소포의 역할
 
 가. 세포외소포의 특성
 
세포는 크기와 생물발생(biogenesis)에 따라 엑소좀(Exosomes), 미세소포(Microvesicles), 세포자멸체(Apoptotic body)의 세가지 주요 유형의 세포외소포(EV)를 생성한다. 다중소포엔도좀(multivesicular endosome, MVEs)가 성숙하는 과정에서 엔도좀 막이 안쪽으로 들어와 내강 소낭(intraluminal vesicles)이 생성되었다가, 다중소포엔도좀이 세포표면과 결합하여 내강소낭이 세포 밖으로 분비되어 생성되는 엑소좀과 원형질막이 바깥으로 솟아 나와 분리되어 세포외로 분비되는 미세소포로 분류되며, 세포외에서는 이들을 구분하기는 어렵기 때문에 통칭하여 세포외소포라 한다. 식약의약품안전처 가이드라인을 비롯하여 국내외 학회에서 현재 ‘세포외소포’라는 명칭을 사용하고 있다.

0323 뇌졸중2.JPG

 
세포외소포는 줄기세포를 비롯한 수많은 세포 유형에서 50-1,000nm 크기의 막소포 형태로 분비되며, 유래하는 세포들의 상태를 반영한다. 혈액, 소변, 타액 및 모유와 같이 쉽게 접근할 수 있는 인체 체액에 존재하여 분리할 수 있어 다양한 병리적 기능을 수행하기 때문에 진단 및 예후 바이오마커의 매력적인 소스로 여겨지기도 한다.
세포외소포는 세포의 종류와 상태에 따라 DNA, RNA(mRNA, ncRNA), 지질, 단백질을 비롯한 다양한 생리활성물질이 함유되어 있으며, 이 함유물질들은 이중 인지질막에 의해 뉴클레아제, 프로테아제, pH 및 삼투압 농도의 변동 등 기타 환경 요인으로부터 보호된다.
또한 이들 세포외소포 함유물질들을 표적세포에 전달하며 표적세포의 성장, 분화, 발달 및 사멸을 조절함으로써 세포 간 신호전달 매개체로서의 역할을 한다고 알려져 있다.
 
 나. 줄기세포 유래 세포외소포의 기능
 
중배엽 줄기세포는 주변 환경 요인에 따라 다른 세포로 분화할 수 있는 다중 분화능을 가진 세포로 항염증, 면역조절 및 재생 능력이 있는 것으로 알려져 있으며, 중배엽 줄기세포로부터 분비된 세포외소포는 중배엽 줄기세포가 가지는 대부분의 능력을 보유해 다양한 치료 효능을 보일 수 있으면서, 생체내 주입된 줄기세포의 낮은 생착률, 종괴형성 유발, 혈관 폐색으로 인한 경색 및 혈액뇌장벽(blood-brain-barrier) 통과의 어려움 해결할 수 있는 능력으로 인해 뇌질환을 치료할 수 있는 새로운 효과기로 부각되고 있다. 
줄기세포 유래 세포외소포는 줄기세포와 손상된 세포 간의 정보 교환에 중요한 역할을 하고 표적세포를 변화시킬 수 있다. 또한 줄기세포 또는 전구세포를 자극해 허혈성 손상 후 신경재생, 신생혈관 생성을 촉진 및 면역조절 하는 것이 보고됨으로써 뇌졸중 후 회복기전에 직접적으로 관여할 가능성이 있다. (Bang, Prec Fut Med 2017; Kim, PLoS One 2012


...................(계속)


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