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(BioIN + Issue + watch) : 바이오 이슈를 빠르게 포착하여 정보 제공크리스퍼 유전자편집기술의 새로운 트렌드
- 등록일2024-01-04
- 조회수6303
- 분류생명 > 생명과학, 플랫폼바이오 > 바이오기반기술
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발간일
2024-01-04
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키워드
#크리스퍼#유전자편집기술#Cas9 치료제
- 첨부파일
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BioINwatch24-2(1.4)●크리스퍼 유전자편집기술의 새로운 트렌드....
CRISPR-Cas9 치료제의 임상시험 현황
크리스퍼 유전자편집기술의 새로운 트렌드
BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 24-2
◇ 1세대 크리스퍼 기술(CRISPR-Cas9, CRISPR 1.0)을 넘어 더 정밀하고 안전하며 효율적인 차세대 크리스퍼 기술(CRISPR2.0)로 도약을 기대. DNA 이중 가닥을 절단하여 표적 유전자의 기능 상실(loss-of-function)만 유도했던 1세대 기술에 비해 차세대 크리스퍼 기술은 DNA 절단 없이 단일 염기쌍을 치환거나 특정 염기서열을 표적 부위에 삽입하는 방식으로 치료 가능 범위를 확장할 것으로 전망 ▸주요 출처: Nature News, CRISPR 2.0: a new wave of gene editors heads for clinical trials, 2023.12.14 |
■ 최초의 크리스퍼 유전자편집 치료제인 카스게비*가 승인된 상황에서 1세대 크리스퍼 기술(CRISPR-Cas9, CRISPR 1.0)을 넘어 더 정밀하고 효율적인 차세대 크리스퍼 기술(CRISPR 2.0)을 주목
* 겸상적혈구병이라는 유전적 헤모글로빈병을 치료하는 CRISPR-Cas9 적용 세포치료제로, 영국에서 ‘카스게비(Casgevy)’를 세계 최초로 승인(2023.11.16.)한 이후 미국에서도 ‘엑사셀(카스게비의 미국 상품명)’을 허가(2023.12.8.)
○ CRISPR-Cas9은 높은 정확성과 효율성으로 유전자편집기술의 혁명을 선도
- 미충족 수요가 높았던 희귀·유전· 난치질환, 감염병 등 다양한 질환에 대한 CRISPR-Cas9 치료제가 임상시험 중에 있지만,
- 1세대 크리스퍼 기술(CRISPR-Cas9, CRISPR 1.0)은 단순히 표적 DNA의 이중가닥을 절단하여 타겟 유전자의 기능 상실(loss-of-function)만 유도할 뿐 원하는 염기를 치환·삽입하여 유전정보를 교체하는 데에는 한계
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DNA-CRISPR-Cas9 결합 구조(보다 다재다능한 유전자편집기술이 치료제 개발에 활용 중) |
< CRISPR-Cas9 치료제의 임상시험 현황 >
적응증 | CRISPR-Cas9 치료제 |
유전성 망막질환 | 레베르 흑암시(EDIT-101, 임상 1/2상), 망막색소변성증(EDIT-102) |
유전성 헤모글로빈병 | 유전성 겸상적혈구빈혈증(SCD)/베타지중해 빈혈증(TDT) - 카스게비(미국 상품명: 엑사셀) 의약품 승인(2023.11.16.) - 임상 1/2상: EDIT-301, QTQ-923, HIX-763(임상 1/2상) |
유전성 희귀질환 | 트랜스티레틴아밀로이드증(NTLA-2001, 임상 3상) 유전성혈관부종(NTLA-2002, 임상 2상), 샤르코마리투스병(TGT-001, 24년 임상 1상) |
대사성 난치질환 | 유형 I/II 당뇨병 치료제(VX-264, VX-880, VCTX210 임상 1/2상,VCTX210 ) |
종양 난치질환 | B세포 림프종, 다발성 골수종, 고형암 및 혈액암 CAR-T, TAR-T 치료제 - 다수의 항암 CAR-T, TAR-T 치료제는 임상 1/2상에 진입 - CTX-110, CTX-120, CTX-130, LTLA-5001, CTH-004 등 |
전염병 | 후천성면역결핍증(EBT-101, 임상 1/2상) |
출처: 프로스트앤드설리번, Growth Opportunities in Gene Editing Technologies, 2023.1
■ 1세대 크리스퍼 기술의 한계를 극복하기 위해 차세대 크리스퍼 기술 (CRISPR 2.0)로 진화, 치료제 개발에 활용 중
○ (Base editing) CRISPR-Cas9와 달리 DNA 이중가닥을 절단 없이 원하는 염기쌍 하나를 다른 염기로 바꾸는 단일염기편집 기술(Base editing)
- (구성) DNA 절단 기능이 결여된 Cas9(dCas9)*에 탈아미노 효소를 부착
* Cas9 핵산 분해 효소는 2군데 활성 부위(10번째 아스파트산(D), 840번째 알라닌(A))가 있어 DNA 두 가닥을 절단하는데, 이 2군데의 아미노산 돌연변이로 DNA 절삭 기능이 결여
- (작동 방식) 표적 DNA 절단 없이 아데닌(A)을 구아닌(G) 또는 사이토신(C)을 티민(T)으로 단 하나의 염기를 치환
- (장·단점) DNA 절단 없이 단 하나의 염기쌍만 치환하여 안전하나, 탈아미노 효소를 기반으로 작동하기 때문에 DNA 단편을 추가 또는 삭제할 수 없으며 아데닌(A)과 사이토신(C) 2개 염기만 치환 가능한 점도 한계
- (치료제 개발) 낭포성 섬유증, 고콜레스테롤증, 백혈병 치료제 개발에 적용되어 초기 임상시험이 진행 중
< Base editing 치료제의 임상시험 현황 >
적응증 | Base editing 치료제 |
심혈관 | 고지혈증(VERVE-101, 임상 1상) - 저밀도 콜레스테롤 수치를 높이는 유전자, PCSK9를 비활성화 |
유전성 헤모글로빈병 | 유전성 겸상적혈구빈혈증(SCD)/베타지중해 빈혈증(TDT) - 임상 1상: BEAE-101 |
유전성 낭포성 섬유증 | 낭포성 섬유증(Cystic Fibrosis 오가노이드 전임상) |
출처: 프로스트앤드설리번, Growth Opportunities in Gene Editing Technologies, 2023.1
○ (Prime editing) DNA 단일가닥만 자르고 RNA 주형에 있는 정보를 타겟 시퀀스에 삽입하는 기술(Prime editing)
- (구성) DNA 단일가닥만 절단하는 Cas9(nCas9)*에 역전사 효소가 부착. peg(prime editing guide) RNA는 표적 위치를 인식하는 서열과 새로운 DNA 단편의 삽입을 위한 주형 RNA로 구성
* Cas9 핵산 분해 효소의 1군데 활성 부위(D10A)가 돌연변이로 억제되어 DNA 이중나선 한 가닥만 절단
- (작동 방식) 표적 DNA 단일가닥 절단 후, 역전사 효소가 RNA 주형에 있는 유전정보를 DNA로 합성한 후 타겟 시퀀스에 삽입
- (장·단점) DNA 단일가닥만 절단하여 안전하며 원하는 유전정보를 정확히 삽입하나, 이전 기술 대비 설계와 교정법이 다소 복잡하고 최대 90개 이내의 염기만 삽입 가능한 점이 한계
※ 연구자들은 게놈의 표적 부위에 훨씬 더 큰 DNA 조각을 삽입하는 방법과 전체 유전자를 대체할 수 있는 방법을 고안 중
- (치료제 개발) 최근 미국 FDA는 유전성 면역질환, 만성 육아종증*에 대한 프라임편집 치료제의 임상시험을 승인
* 식균 작용을 하는 면역세포의 기능 저하로 지속적으로 심한 감염이 발생하는 면역결핍 유전질환
< 크리스퍼(CRISPR) 유전자 편집기술의 발전 과정 >
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선택한 DNA 서열을 자르는 분자 가위와 같은 역할 | 지우개 달린 연필과 같이 하나의 DNA 문자를 다른 문자로 다시 쓰는 것과 같은 역할 | 하나의 DNA 서열을 찾아 다른 서열로 바꾸는 즉, "검색 및 교체" 기능을 하는 워드프로세서처럼 작동 |
...................(계속)
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