바이오인

End-to-End 생성형 AI가 설계한 약물의 임상 2상 결과가 곧 발표될 예정

BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 24-49

■ 그간 회의적이었던 AI 신약개발에 대해서 최근 다수의 AI 설계 후보물질이 임상에 진입하면서 AI 신약개발의 효율성 검증이 가시화

○ 올해 안에 2개 약물(REC-2282, REC-994)의 임상 2상 결과가 발표될 예정으로, AI 신약개발의 성공 여부에 관심이 집중

  - BCG(보스턴컨설팅그룹) 보고서에 따르면 2023년 한 해에 AI 신약 24개가 임상1상에 진입하였고, 이 중 21개가 임상에 성공한 것으로 조사

  - AI 신약의 임상 1상 성공률은 87.5%로, 전통적 방법(50%) 대비 더 높은 것으로 확인

  - 최소 7개 후보물질이 임상 2상에 진입한 것으로 조사되었으며, 리커전(Recursion)의 후보물질 2개에 관한 임상 2상 결과가 연내 발표될 것으로 예상

○ 타겟 발굴에서 후보물질 도출까지 End-to-End로 진화하는 생성형 AI가 신약개발의 혁신을 주도

  - 임상 1상 이상의 후보물질을 보유한 기업은 End-to-End 생성형 AI 모델을 구축한 기업으로,

  - 리커전, 인실리코 메디슨, 베네볼런트, 엑센시아, 릴레이 테라퓨틱스의 후보물질이 임상 2상에 진입

< 주요 AI 설계 약물의 임상시험 현황 >

■ 리커전은 AI로 개발한 5개의 후보물질을 임상에 진입시키며, AI 신약개발을 선도

○ 2021년 4월 상장한 리커전은 임상 2/3상 1개, 임상 2상 2개, 임상 1상 2개로 5개의 AI 개발 후보물질*이 임상에 진입

     * REC-994(대뇌해면체기형), REC-2282(신경섬유종증), REC-4881(가족선종성폴립증), REC-3599(GM강글리오사이드증), REC-3964(클로스트리디움 디피실 장염)

  - 연내 2개, 2025년 1분기에 1개의 임상 2상 결과*가 발표될 것으로 전망

     * REC-994의 임상 2상 결과가 2024년 3분기, REC-2282의 임상2/3상 결과가 2024년 4분기, 2025년 1분기엔 REC-4881의 임상 2상 결과가 발표될 예정

  - 임상에 진입한 5개 후보물질 외에 다수의 파이프라인을 보유한 것으로 조사

○ 첨단 자동화 Wet Lab 구축, 세포 이미지 해석 AI 모델 ‘페놈베타’, 대규모 고품질 데이터 라이브러리 확보가 리커전의 핵심 경쟁력인 것으로 파악

  - (Wet Lab) 설립 초기부터 Wet Lab의 규모 확장과 자동화에 적극 투자하여 AI로 개발한 약물을 빠르게 검증

    ※ AI 설계 약물을 Wet Lab에서 자동으로 합성·평가 후 이 실험 데이터를 다시 약물 설계에 반영하는 과정(DBTL 사이클)을 효과적으로 구축, 또한 전임상 연구의 모든 실험을 수행할 수 있는 Wet Lab도 확보  

  - (페놈베타) NVIDA 바이오니모를 활용하여 이미지 해석에 특화된 AI 모델 ‘페놈베타*’를 개발(2024.1)하여 정상 세포와 약물이 처리된 세포의 미세한 변화를 분석하여 후보물질 도출의 효율성을 제고

     * 수백만 개의 이미지와 유전자 데이터로 학습한 페놈베타는 세포의 모든 미세한 반응과 변화를 포착하여 높은 확률로 후보물질을 도출

  - (고품질 데이터) 외부 파트너십*과 Wet Lab을 통해 광범위한 고품질 데이터 라이브러리를 확보하고 자체 슈퍼컴퓨터를 통해 AI 모델을 학습

     * 화합물·유전자 라이브러리를 제공하는 전문 업체인 에나민, 템퍼스 등과 협력하여 고품질 데이터를 확보

    ※ 에나민은 세계 최대 규모의 화합물 라이브러리 제공 업체이며, 템퍼스는 10만 명이 넘는 암 환자의 DNA, RNA 데이터를 리커전에 제공

    ※ 리커전은 일주일에 최대 220만 건의 Wet Lab 실험을 진행할 수 있으며, 빅파마 수준으로 많은 130만개 이상의 합성 화합물 라이브러리를 보유

■ Insilico Medicine은 자체 구축한 ‘Pharma.AI’ 플랫폼으로 개발한 특발성 폐섬유화증 치료 후보물질인 INS018055에 관한 연구결과를 발표

○ Pharma.AI를 활용하여 타겟 검증에서 후보물질 도출까지 15만 달러로 46일*만에 특발성 폐섬유화증 치료 후보물질인 INS018-055를 선별하여 합성에 성공(2021년)

     * 데이터베이스 설계 7일+강화학습 기반의 AI 학습 후, 후보물질 생성 12일+후보물질 선별 후 합성 27일 = 총 46일

  - INS018_055는 임상 1상을 성공적으로 마친(2023.1) 후 AI 신약 최초로 임상 2상에 진입(2023.3)

  - Pharma.AI는 NVIDIA 바이오니모를 기반으로 자체 구축한 LLM 모델로, 약물 타겟 발굴용 ‘PandaOmics’, 타겟에 결합하는 약물 구조 생성용 ‘Chemistry42’과 임상 2상 성공률을 예측하는 ‘in Clinico’로 구성 

○ (PandaOmics) AI 기반 타겟 발굴 엔진으로, 폐섬유화증(IPF)* 치료 타겟인 TNIK를 발굴  

     * IPF(Idiopathicpulmonaryfibrosis) : 폐포벽에 만성 염증이 유발되고 염증 치유 과정에서 진행되는 섬유화로 폐가 딱딱하게 굳어 폐 기능 저하로 사망에 이르는 질환

  - 다양한 자연어 처리 작업을 수행하는 PandaOmics의 4가지 LLM 딥러닝 알고리즘*이 환자 유래 폐섬유증 다중오믹스 데이터 분석 결과와 폐섬유증 발병 기전에 대한 문헌 DB에 기초하여 Top5 타겟을 발굴

    * Hetero-graph walk : 이질적 데이터를 유형에 따라 다차원으로 배열, Causal inference : 질병 원인을 찾고 그 효과를 추론하여 발병 기전을 분석, Matrix factorization : 사용자가 특정 항목을 평가하여 암시적 피드백을 제공, De novo pathway reconstruction : 신규 화합물 합성 경로를 탐색하여 약물 합성 가능성을 필터링

  - 수지상 세포에서 siRNA를 이용한 Top5 타겟 유전자 발현 억제(knock-down) 실험으로 항섬유증 효과가 가장 좋은 TNIK* 단백질을 최종 타겟으로 선정  

    * TNIK(TRAF2 and NCK-interacting protein Kinase) : TNIK 유전자에 의해 암호화된 세린·트레오닌 인산화 효소(serine/threonine kinase)로 세포 증식, 염증 관련 신호전달을 매개

< PandaOmics를 활용한 특발성 폐섬유화증 타겟 발굴 과정 >

① 폐섬유증 조직 유래의 다중오믹스 데이터셋을 수집

② PandaOmics의 Hetero-graph walk 알고리즘은 정상 조직 대비 폐섬유증 조직에서 차별적으로 발현된 유전자와 활성또는 억제된 신호전달 경로를 분석하고, 이 결과를 폐섬유증 발병 기전에 관한 과학적 문헌 DB에 기반하여 폐섬유증 다중오믹스 데이터를 다차원으로 배열

③ PandaOmics의 Causal inference 알고리즘이 폐섬유증 다중오믹스 데에터에서 질병 관련 유전자·단백질·신경전달물질을 탐색하고 발병 기전을 예측

④ PandaOmics의 Matrix factorization 알고리즘으로 연구팀이 단백질·수용체 키나제(kinase)를 사용자 피드백으로 설정

⑤ PandaOmics의 De novo pathway reconstruction 알고리즘은 신규성(novelty)과 약물 합성 가능성(druggability)을 필터링 후, 질병 관련성 점수 기준으로 Top5 단백질·수용체 kinase 선별 → 수지상 세포에서 siRNA를 이용한 Top5 타겟 유전자의 발현 억제 실험으로 항섬유증 효과가 가장 좋은 TNIK 단백질을 타겟으로 선정

○ (Chemistry42) TNIK 단백질의 ATP-결합포켓(ATP-binding pocket)에 맞는 저분자 화합물 구조를 설계

  - Chemistry42는 30개 이상의 화합물 생성 알고리즘과 500개 이상의 보상 모델로 구성된 약물 설계 플랫폼으로,

  - TNIK의 ATP-결합포켓 주변의 pharmacophore 정보*를 활용하여 시스테인 아미노산 잔기와 수소 결합하는 최적화된 분자 구조를 생성

     * 리간드 인식에 필요한 타겟 단백질의 분자적 특징으로, 약물 특이 분자단이라고 하며, 예로 π-π 결합, 수소 결합, 수소 결합의 donor 역할을 하는 아미노산 잔기 등이 있음

  - 생성된 화합물 구조의 속성을 동적으로 엄밀히 평가한 후 사용자 지정 보상 모듈이 적용된 가상 스크리닝 과정을 통해 구조를 최적화

  - 로보틱 자동 실험 검증 시스템에서 최종적으로 80개의 분자를 합성하고 테스트하여 선도물질 INSO18055를 생산

< TNIK의 ATP-결합 포켓 구조에 결합하는 약물 설계를 위한 Chemistry42 플랫폼 >

⑥ 기능과 구조가 잘 규명된 TNIK의 ATP 결합 포켓 주변의 108번째 시스테인 잔기와 수소 결합하는 분자를 합성하기로 선택 → Chemistry42의 30개 이상의 화합물 생성 알고리즘이 ATP 결합 포켓의 108번째 시스테인과 수소결합 하는 최적화된 저분자 화합물 구조를 생성

⑦ 최종적으로 80개 미만의 분자가 합성 → 로보틱 자동 실험 검증 시스템에서 in vitro 결합 여부 실험 → 폐섬유증 마우스 모델에서 항섬유화 효과를 검증

○ INS018_055 생산 공정 개발 및 초기 독성 평가(18개월 소요) 이후 동물 모델을 통한 전임상 시험을 진행(9개월 소요, 2021.2 시작)

  - 여러 세포주를 대상으로 진행된 in vitro 약동학(ADMET) 및 안전성 실험에서 유망한 결과를 보였고,

  - 신장 섬유증과 폐섬유증 2가지 마우스 모델에서 대조군 대비 섬유화된 면적이 유의하게 감소되어 항섬유증 효과가 입증

    ※ 2가지(신장, 폐 섬유증) 마우스 모델에서, INS018_055를 3mg/kg 투여 시 대조군 대비 50%, 10mg/kg 투여시 75%로 섬유화된 면적이 감소

○ 성공적인 전임상 시험을 마친 후 호주, 뉴질랜드, 중국에서 임상 1상을 진행(2021.11 시작)

  - 호주에서 첫 번째 인체 대상 미세용량 시험을 통해  약동학 및 안전성에서 기대 이상의 양호한 결과를 확보

  - 이중 맹검, 위약 대조 단일·다중 상승 용량 연구에 초점을 맞춰 진행된 뉴질랜드(78명)와 중국(48명)의 임상 1상 시험 결과, INS018_055의 안전성·내약성·약동학 프로파일이 양호하다는 것이 입증

  - 이러한 결과는 INS018_055의 임상 2상 시험 개시를 뒷받침하는 근거가 되었으며, INS018_055는 AI 신약 최초로 임상 2상에 진입(2023.3)

< INS018_055의 in vivo 항섬유증 효과 >

▶ 폐섬유증 마우스 모델에서 INS018_055의 항섬유증 효과가 검증

- 대조군(G1) 대비 INS018_055를 투여한 실험군(G2∼G5)에서 처리 농도가 증가함에 따라 섬유화된 조직의 면적이 감소

  * G1(대조군), G2(INS018, 3mg/kg), G3(10mg/kg), G4(30mg/kg), G5(60mg/kg)

- 3mg/kg 투여시 대조군 대비 50%, 10mg/kg 투여시 대조군 대비 75% 섬유증 감소

■ 영국의 스타트업, 엑센시아(Exscientia)와 베네볼런트AI(BenevolentAI)의 후보물질도 임상에 진입

○ 엑센시아의 고형암 치료제 EXS-21546이 AI 신약 최초로 임상 1상에 진입 하였으나(2021,9), 임상 2a상에서 치료 효과 미흡으로 개발이 중단

  - 하지만 GTAEXS-617(CDK7 억제제, 항암제)이 임상1/2상에, EXS-4318(염증성 자가면역질환 치료제)이 임상 1상에 진입

○ 베네볼런트AI의 아토피 피부염 치료제 BEN-2293이 임상 2a상에서 치료 효과 미흡으로 유효성 입증에 실패하였으나, 궤양성 대장염 치료제 BEN-8744가 임상 1상에 진입(2023년)

  - BEN-2293의 임상 2a상 연구에서 안전성과 내약성은 우수했으나, 아토피 피부염 환자 91명을 대상으로 한 치료 개선 효과는 미흡하여 중단

■ 앤드투앤드(End-to-End) 생성형 AI와 SaaS(서비스형 소프트웨어) 플랫폼이 신약개발 판도를 바꿀 게임체인저가 될 것

○ 최근 타겟 발굴에서 후보물질 도출까지 가능한 앤드투앤드 생성형 AI로 개발한 신약 후보물질의 임상시험 진입이 증가하는 추세

  - 1세대 AI 신약개발 기업들은 R&D 효율성이 가장 낮은 후보물질 도출에 초점을 맞췄다면,

  - 2세대 AI 신약개발 기업들은 앤드투앤드 생성형 AI 모델과 첨단 자동화 실험실을 갖추고 있다는 점에서 차이가 있으며, 일부 기업들은 파운드리 사업까지 영역을 확장

  - 앤드투앤드 생성형 AI 모델을 구축함과 동시에 후보물질을 임상 1상 이상 진입시킨 기업은 10곳 미만*

     * 리커전, 인실리코 메디슨, 엑센시아, 베네볼런트, 뉴모라, 아디젠, 베로, 발로

< AI 신약개발 기업의 AI 역량 및 신약 발굴 역량 비교  >

○ AI 신약개발을 위한 SaaS 플랫폼 서비스의 개발·보급이 확산되면서 AI 신약개발 산업이 보다 빠르게 발전할 것으로 전망

  - SaaS AI 플랫폼은 소프트웨어를 설치할 필요 없이 클라우드 접속으로 최신 버전을 언제든지 사용 가능

○ 이러한 서비스는 생성형 AI 구축이 어려운 바이오 스타트업들의 AI 활용을 촉진하여 신약개발 프로세스의 혁신을 가속화할 것으로 전망

  - NVIDIA는 신약개발용 생성형 AI 모델 바이오니모(BioNeMo)를 클라우드 서비스로 제공

    ※ 여러 기업들이 바이오니모를 활용하여 생성형 AI 모델을 자체적으로 구축하고 있으며, 생성형 AI 기반 약물 설계로 신약개발 프로세스를 효율화

  - 리커전이 새롭게 구축한 신약개발용 생성형 AI 모델 페놈베타도 바이오니모를 통해 SaaS 플랫폼 서비스로 제공

  - 인실리코 메디슨의 생성형 AI 모델 Chemisty 42도 SaaS 플랫폼 서비스를 통해 제공

< 생성형 AI 시대 진입에 따른 SaaS 플랫폼 서비스 확산이 신약개발을 가속화 >

...................(계속)

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