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 출처 : 생물학연구정보센터(BRIC)

포유류 미토콘드리아(mitochondria)와 노화: 최신 경향

[요약문]

미토콘드리아가 노화에 영향을 미친다는 것은 40년 전에 처음으로 가정이 되었다. 그 후 수 십 년 동안의 연구에서 모델 동물들과 인체에서 드러난 여러 증거들은 미토콘드리아 기능 이상이 노화와 연결된 질병과 노화 그 자체에 영향을 줄 수 있음을 보였다. 하지만 활성산소에 의한 손상이 미토콘드리아 디엔데이(mtDNA) 돌연변이의 원인이라는 기존의 이론과는 달리 최근의 강력한 연구 데이터들은 미토콘드리아 유전자 폴리머레이즈(mtDNA polymerase)가 만들어낸 복제 에러가 미토콘드리아 디엔에이 돌연변이에 기인한다고 주장하고 있다. 최근에는 미토콘드리아 디엔에이 돌연변이를 제거, 대응하여 인간의 건강증진과 수명을 연장하기 위해 방대한 미토콘드리아 연구들이 수행되고 있다. 이 리뷰에서는 미토콘드리아 디엔에이 돌연변이의 생성과 그것이 미토콘드리아 기능에 미치는 연구를 요약하였다. 우리는 또한 포유류 미토콘드리아 디엔에이 돌연변이와 그것과 연결된 경로들 그리고 노화에서 미토콘드리아 디엔에이 돌연변이의 역할을 밝히는 연구 전략에 대해 중점적으로 토의하였다. 

[목차]

1. 소개
2. mtDNA 돌연변이와 노화
3. 점(point) 돌연변이와 mtDNA 유전학
4. mtDNA의 점 돌연변이는 어떻게 생기는가?
5. mtDNA의 점 돌연변이가 줄기세포 기능에 영향을 끼치는가?
6. 질병과 노화에서의 mtDNA의 결손의 역할
7. 생성을 통한 미토콘드리아 회춘
8. 미토콘드리아 생성 유도의 긍정적인 효과
9. 오토파지(Autophagy)와 미토콘드리아
10. 미토콘드리아 기능 조절을 위한 번역 후 수정(posttranslational modification, PTM)
11. 앞으로의 전망

1. 소개

노화는 보통, 개체(organism)가 시간이 지남에 따라, 느리고 점진적인 기능 저하를 나타내는 것으로 정의되며 이는 상호 연결된 다양한 세포 기능들의 동시다발적인 퇴화에 의한 것으로 생각된다. 유리기(free radical) 노화 이론의 제시와 이후에 개정된 버전인 미토콘드리아 노화 이론의 발표 이후로 미토콘드리아는 노화 연구에서 세간의 이목을 받아왔다. 두 이론은 노화에 따른 세포적 퇴화는 활성산소(reactive oxygen species, ROS)에 의한 것이라 주장하며, 활성산소의 주생산자로써 미토콘드리아를 주목하고 있다. 나이가 들어감에 따라 활성 손상(oxidative damage)의 축적이 일어나지만 미토콘드리아 활성산소가 노화의 배후에 위치한 주요 원인이라는 증거는 아직 부족하다.

미토콘드리아는 ATP 생성, 세포사멸(apoptosis), 지방산 베타 옥시데이션(faty acid β-oxidation), 철-황 결합체 합성 등 여러 가지 세포적 과정들을 위한 중심 기관이기 때문에 생명에 있어서 필수적인 세포소기관이다. 미토콘드리아는 자기 자신의 유전체를 가지고 있으며 포유류의 경우 13개의 단백질, 22개의 전이알엔에이(tRNA), 그리고 2개의 리보좀알엔에이(rRNA)를 암호화하고 있다. 포유류의 미토콘드리아 단백체는 ~1,200개의 단백질로 이루어져 있으며 대부분은 핵 디엔에이(nuclear DNA)에 암호화 되어있고 새포질(cytosol)에서 번역(translation)되어 미토콘드리아로 들어온다. 미토콘드리아 디엔에이는 전체 미토콘드리아 단백체(proteome)의 ~1%만을 암호화하고 있지만 이 13개의 단백질은 산화 인산화(oxidative phosphorylation, OXPHOS) 복합체의 주요 요소로써 미토콘드리아 기능에 중요한 역할을 하고 있다. 미토콘드리아 디엔에이의 돌연변이는 세포의 에너지 전환 손상과 조직 기능 이상을 가져오며 이러한 현상은 여러 가지 종류의 미토콘드리아 질병에서 발견되었다. 또한 미토콘드리아 디엔에이 돌연변이는 노화와 노화 관련 질환의 병리-생리를 암시하는 것으로 알려졌다.

나이가 들어감에 따라 미토콘드리아의 모양과 양 그리고 OXPHOS 활성의 변화가 나타난다. 다수의 연구에서 공통적으로 강력하게 보고되는 점은 노화된 포유류에서 mtDNA 돌연변이의 축적과 OXPHOS의 기능이상이 세부집단의 세포와 조직에서만 관찰된다는 점이다. 이러한 점 때문에 노화와 mtDNA 돌연변이의 관련성에 관한 연구에 혼란이 일어나 상반된 연구 결과가 보고되기도 한다.

이 리뷰에서 우리는 포유류 노화에서 mtDNA 돌연변이의 역할에 초점을 맞출 것이다. 우리는 먼저 점(point) 돌연변이와 삭제(deletion)의 생성과 노화에서의 역할 초점을 맞춤으로써 노화에 따른 mtDNA의 변화에 대해 고찰할 것이다. 그 다음 mtDNA 돌연변이에 영향을 받은 세포들이 미토콘드리아의 생성과 품질 조절 등을 통해 어떻게 미토콘드리아 기능 이상을 보완하는지에 대해 알아볼 것이다. 우리는 단백질 아세틸화(acetylation)를 조절함으로써 미토콘드리아 기능을 번역 후 조절(posttranslational control)할 수 있는 가능성에 대해 논의함으로써 마치고자 한다.

...................(계속)

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