바이오인

만성 코로나 19 증후군(Long COVID)의 증상 및 관련 연구 동향

최창용, 존스홉킨스의과대학

◈본문

■ 요약문

신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)의 감염은 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)이라 불리는 생명을 위협하는 급성 호흡기질환을 유발할 뿐 아니라, 바이러스 감염이 종료된 후에도 지속되는 만성 코로나 19 증후군(롱코비드)을 일으킬 수 있다. 이는 회복 중인 COVID-19 환자의 30%에서 75%까지 나타날 수 있으며 다양한 장기에서 수십 가지 이상의 증상이 보고되고 있다. 대표적인 증상으로는 호흡곤란, 피로감, 집중력 및 기억력 저하, 불안, 우울, 브레인 포그(brain fog), 후각 상실, 미각 상실 등이 있다. 롱코비드를 일으키는 원인에 대한 가설은 조직 내에 남아 있는 SARSCoV-2 병원소, SARS-CoV-2 감염에 의한 체내 정상균총의변화, 분자적 유사성에 의한 면역체계의 촉진, 미세혈관 혈전에 의한 혈관장애 그리고 뇌신경 기능이상에 의한 신호이상 등이 있으나, 근본적인 메커니즘은 밝혀져 있지 않다. 따라서 널리 인정된 치료법이나 치료제도 없는 상황이다. 이 보고서는 롱코비드의 정의와 증상을 알아볼 뿐만 아니라, 현재까지 수행된 연구 동향을 검토

하여 질병의 원인과 치료법을 찾아내는 것에 대한 단서를 제공하는 데 목표가 있다.

1. 만성 코로나 19 증후군(롱코비드)의 정의와 증상

COVID-19 의 장기적 영향은 환자들이 지속적인 증상을 보고하면서 점점 더 명확해지고 있으며, 만성 코로나 19 증후군(long COVID, 롱코비드) 혹은 후기 코로나 19 증후군(Post-acute sequelae of COVID-19, PASC) 등 다양한 용어로 알려져 있다. COVID-19 의 증상은 보통 진단 4 주 이내까지 지속되므로 이를 급성 코비드 19(Acute COVID-19)라고 부른다. 영국 국립보건원(National Institute for Health and Care Excellence)과 유럽임상미생물감염병학회 (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease)는 COVID-19의 감염 후기 단계를 진단 4~12주 후(Acute COVID19 recovery or ongoing symptomatic COVID-19)와 12 주 이상(롱코비드 or PASC) 등 두 단계로 정의하고 있다. 미국 국립보건원(National Institutes of Health)의 경우 COVID-19 증상이 진단 4 주 후에도 지속되는 것을 PASC 라 정의하고 있다. 이처럼 각 국가별, 기관별로 롱코비드를 정의하는 기간과 용어에 약간의 차이가 있으나, 본 리포트는 COVID-19 진단 4 주 후에도 지속되는 모든 증상을 롱코비드라 정의하고 작성하였다(그림 1).

 그림 1. 롱코비드의 정의 및 단계별 증상

(출처: PLOS Pathogens 2022, doi.org/10.1371/journal.ppat.1010741 재가공.)

표 1 은 국내 대구 지역 환자를 대상으로 한 온라인 설문조사 연구에서 코로나 19 급성 감염 6개월 및 12 개월 후에도 지속되는 증상과, 해외 12 개 국가에서 총 10,951 명의 롱코비드 증상의 메타분석을 표로 나타낸 것이다. 국내 및 해외에서 공통적으로 가장 흔하게 나타나는 증상은 피로(31%)와 같은 일반적인 증상, 기억력(17.9%) 및 집중력 저하(26%) 등의 신경인지적 증상, 그리고 불안(18.2%)과 수면장애(18.7%)와 같은 정신과적 증상이었다. 특히 신경, 정신과적 증상은 오랫동안 지속되어 12 개월 후에도 높은 비율로 관찰되는 것을 확인할 수 있다.

표 1. 국내 및 해외의 롱코비드 증상의 시기별 발현 빈도

* CI, 95% confidence interval (출처: 만성 코로나 19 증후군(Long COVID) 진료지침 예비 권고안, 대한감염학회, 재가공.)

2. 롱코비드의 주요 장기별 증상

2.1. 호흡기계 증상

COVID-19 의 대표적인 증상인 호흡기계 증상은 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)과 연관이 있으며, 증상의 징후로 기포 내 손상, 유리막 형성 및 확산장애, 폐섬유증 등이 관찰된다. 롱코비드 또한 호흡곤란, 기침과 같은 호흡기계 증상이 관찰된다. 이러한 증상의 잠재적인 메커니즘은 SARS-CoV-2 바이러스의 표면 단백질인 스파이크(spike) 단백질의 S1도메인이 그 수용체인 안지오텐신 전환효소 2(Angiotensin-converting enzyme 2; ACE2)에 결합하며 촉진되는 면역반응의 변화에 의한 것일 수 있으며, 이는 바이러스 검출이 끝난 후에도 조직 내에 남아 있는 바이러스 단백질에 의해 일어날 수 있다.

2.2. 심혈관계 증상

COVID-19 는 혈관내막염(endothelitis), 미세혈전증(microthrombosis), 모세혈관 손상(capillary damage) 및 혈액관능세포 손상과 같은 광범위한 미세순환장애를 유발할 수 있다. 이는 모세혈관의 주요 기능인 산소 확산을 제대로 수행하지 못하게 함으로써, 조직 저산소증을 유발하여 장기에 손상을 일으킨다. 또한 롱코비드는 심근염 혹은 심근막염을 유발할 수 있으며, 이러한 염증질환의 주요 메커니즘은 면역학적 손상과 관련이 있으므로, 롱코비드에 의한 사이토카인 스톰(cytokine storm) 및 대식세포 활성화가 심혈관 기능 손상에 주요 원인이 될 수 있다.

2.3. 신경정신계 증상

롱코비드의 신경정신계 증상은 기분 변화, 인지적 어려움, 두통, 피로, 어지러움, 기억상실, 혼란 및 주의력결핍 등으로 나타난다. COVID-19 생존자 중 상당수가 입원 후 100 일이 넘은 시점에서 기억의 손상을 경험했다. 롱코비드와 관련된 신경 손상의 근본적인 원인은 혈관 손상, 산소 공급 장애, 중추신경계로의 직접적인 바이러스 침습, 염증성 사이토카인에 의한 세포 손상과 관련이 있을 수 있다. 선행 연구에 따르면, 뇌의 다양한 부위에서 저산소 손상, 미세출혈 및 신경 염증이 관찰되었다. 특히 뇌의 신경세포는 산소를 많이 필요로 하므로, 미세혈관 손상에 의해 산소 공급이 저해될 경우 인지기능에 중요한 뇌의 여러 부위에서 더 심각하게 작용할 수 있다. 또한 사이토카인 변화에 의한 T 세포와 미세아교세포(microglia)의 간접적인 영향도 뇌의 다발적 신경 손상의 원인이 될 수 있다.

2.4. 그 외 증상

COVID-19 환자들에서 신장 손상이 일반적으로 관찰되고 있으며, 이는 신장에서 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체인 ACE2 발현이 높기 때문인 것으로 알려져 있다. 따라서 신장에서 롱코비드의 증상이 나타날 수 있는데, 주로 급성 및 만성 신 손상이 관찰된다. 소화기계통의 위장관 조직 또한 ACE2 가 높게 발현되며, 동시에 SARS-CoV-2 의 스파이크단백질이 ACE2 수용체에 결합하는 것을 용이하게 하는 퓨린(furin)도 높게 나타난다. 따라서 바이러스 감염에 의한 장내 조직의 플

라스마세포(plasma cell)와 림프구(lymphocyte) 침윤, 장내미생물(microbiome) 상태의 이상, 대변 샘플에서 관찰되는 높은 사이토카인 농도 등을 통해 장기간의 위장관 기능장애 가능성을 제기하고 있다. 롱코비드의 증상은 또한 당뇨병과 같은 내분비계 대사질환으로 나타날 수 있다. SARSCoV-2 는 췌장의 β-세포에서 발현되는 ACE2 수용체에 결합하기 때문에, 바이러스가 세포에 침투하여 글루코스 대사를 방해할 수 있다. 따라서 바이러스에 감염된 β-세포는 대식세포의 식세포작용(phagocytosis)을 유발하여 손상된 세포의 항원 노출로 인해 자가면역반응을 일으키고, 결과적으로 제 1 형 당뇨병(T1DM)을 유발할 수 있다고 보고되어 있다. 그림 2 에 롱코비드의 조직별 증상을 나타내었다.

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