바이오인

신약개발 Global Trend 분석: 항체-분해약물접합체(DAC)

국가신약개발사업단 기획팀 진주연 연구원

◈본문

OVERVIEW

ADC 치료제 개발에 대한 관심이 계속해서 증가하면서 이중항체(Bispecific) ADC, 면역자극면역자극(Immune-stimulating) ADC, 이중 약물약물(Dual-drug) ADC를 포함한 새로운 형태의 ADC 개발 연구가 진행되고 있다. 특히, ADC와 표적 단백질 분해(TPD, Target protein degradation) 기술을 결합한 항체-분해약물 접합체(DAC, Degrader-antibody conjugate)가 주목을 받고 있다.

미국 바이오 전문매체인 Biocentury는 DAC가 ADC와 TPD 두 모달리티를 결합함으로써 독성을 최소화하고 세포 내 특정 표적에 정확하게 약물을 전달 할 수 있는 차세대 신약 개발 의 가능성을 제시한다고 밝혔다. 작년 하반기부터 DAC 딜과 파트너십은 증가 추세를 보이고 있으며, DAC 개발 스타트업인 Firefly Bio도 올해 2월 출범했다. 임상 연구의 경우, 오름 테라퓨틱스가 FDA로부터 HER2/HER3 표적 GSPT1 degrader 유방암 치료제 의 IND 승인을 받은 바 있다.

이번 자료에서는 DAC의 특징과 글로벌 기술이전 현황을 소개한다.

DAC 특징

DAC는 ADC가 전통적인 세포 독성 페이로드 대신 표적 단백질을 분해 및 제거하는 TPD를 운반하는 새로운 종류의 표적 치료법이다. DAC 연구의 시작은 2019년 Genentech 연구소가 ChemMedChem에 DAC 관련 논문을 발표한 것으로, 항 CLL1 항체에 BRD4 분해제를 연결하여 급성 골수성 백혈병(AML) 마우스 모델에서 치료효과를 입증했다.

ADC는 생체 이용률과 세포 표적 특이성이 높지만 광범위한 세포독성 페이로드로 인해 치료지수가 제한되는 특징이 있다. 반면, TPD는 세포 내 표적에 대한 특이성이 높고 단백질 발현 감소를 유도할 수 있지만 생체 이용률이 낮고 세포 특이적 표적화가 어려운 단점이 있다. Firefly Bio는 두 모달리티의 장점을 결합해 낮은 치료지수를 극복하면서 정확한 세포 표적 특이성을 갖는 항암 신약의 개발 가능성을 제시하고 있다.

DAC의 작용은 단일 클론 항체 부분이 종양 관련 항원을 인식하여 DAC-항원 복합체가 내재화(internalized)한 후, 링커가 분해되어 접합된 degrader drug을 세포질로 방출한다. Degrader drug는 두 개의 리간드로 구성되어, 하나의 리간드는 타겟 단백질을 표적으로 삼고 다른 리간드는 E3 유비퀴틴 리가제와 결합하여 표적 단백질의 유비퀴틴화(ubiquitination)를 유발한다. 이렇게 유비퀴틴화된 단백질은 프로테아솜으로 이동하여 분해된다(그림2).

[그림 1] DAC의 구조

※ Source: BIOCENTURY ARTICLE, ‘Combining ADCs with protein degraders could widen the therapeutic windows of both”

[그림 2] DAC 작용 메커니즘

※Source : Nurix 홈페이지 https://www.nurixtx.com/platform/degrader antibody conjugates/

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