바이오인

오가노이드 감염모델 개발 동향

알트리아(Altria Group.)  김 태 진

◈ 목차

1. 서론

2. 본론

  2.1. 인간 줄기 세포를 이용한 오가노이드

    2.1.1. 만능 줄기 세포(pluripotent stem cell)를 이용한 모델

    2.1.2. 성체 줄기 세포(tissue-specific stem cell)를 이용한 모델

 2.2. 감염성 질환 종류에 따른 오가노이드

    2.2.1. 호흡기 감염(respiratory infection) 모델

    2.2.2. 위장 감염(gastrointestinal infection) 모델

      2.2.2.1. 장(intestinal) 오가노이드

      2.2.2.2. 위(gastric) 오가노이드

    2.2.3. 간 감염(liver infection) 모델

    2.2.4. 신경계 감염(neuronal infection) 모델

    2.2.5. 심혈관계 감염(cardiovascular infection) 모델

    2.2.6. 표피 감염(epidermal infection) 모델

  2.3. 인간 오가노이드 모델의 한계점과 개선 방향

3. 결론

4. 참고문헌

◈본문

요약문

코로나19 팬데믹으로 인해 감염성 질환을 효과적으로 연구할 수 있는 생물학적 모델에 대한 과학계의 관심이 크게 증가하였고, 그 대안으로 인간 오가노이드가 제시되었다. 인간 오가노이드는 실제 사람의 조직을 생리학적으로 매우 흡사하게 구현한 in vitro 모델로써, 기존의 전통적인 2차원 세포 배양(two-dimensional cell culture)이나 동물 모델의 한계점을 극복하고 다양한 계통 형성을 통해 조직 특이적 기능과 특성을 형성하여 감염성 질환을 연구하는데 필수적인 도구로 자리 잡았다. 본 리포트에서는 인간 줄기 세포를 이용해 만든 오가노이드의 특성을 요약하고, 여러 가지 감염성 질환의 연구 모델로써 인간 오가노이드가 어떻게 쓰이고 있는지 정리하였으며, 마지막으로 줄기 세포를 이용한 오가노이드 모델이 현재 가지는 한계와 이를 극복하기 위한 연구 방향을 제시하였다.

1. 서론

지난 2019년에 시작된 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)으로 인해 인류는 감염성 질환의 위험성을 다시 한번 깨닫게 되었다. 하지만 사실 COVID-19 이외에도, 다른 전염성 질병들인 하기도감염(lower respiratory tract infection), 설사(diarrheal disease), 말라리아(malaria), 결핵(tuberculosis), 후천성 면역결핍증(HIV/AIDS)은 세계 10대 사망원인에 해당한다. 이러한 감염성 질환들은 개인의 건강에 큰 위협이 될 뿐만 아니라, 커다란 경제적 비용/손실을 일으키고, 사회 및 문화 전반에 걸쳐 부정적인 영향을 미치게 된다. 감염성 질환을 일으키는 원인은 바이러스에만 국한되지 않고 박테리아, 곰팡이, 기생충, 혹은 프리온 단백질까지 다양한데, 이러한 병원균 특이적인 맞춤형 백신이나 치료법을 개발하기 위해서는, 각 질병들의 병리생리학적 특성을 충실히 구현하여, 병원균 메커니즘과 증상 등을 효과적으로 연구할 수 있는 생물학적 모델의 개발이 필수적이게 된다. 이러한 노력의 일환으로 최근에는 이전부터 사용해 왔던 동물 모델이나 primary cell과는 다르게, 계통 분화와 자가조직화 능력(self-organizing capacity)을 가진 인간 줄기 세포를 이용한 3D 오가노이드 모델이 개발되었다. 인간과 생리적으로 유사하면서도 실험적으로 다루기 용이한 오가노이드 모델의 개발은, 좀 더 정확하고 세부적인 감염 메커니즘의 연구를 가능하게 하여, 감염성 질환의 치료법 개발과 예방에 큰 기여를 하였다. 본 리포트에서는 인간 줄기 세포를 이용한 최근 오가노이드 연구에 관해 간단히 소개하고, 감염성 질환 종류에 따른 다양한 오가노이드의 개발 동향을 정리하였다.

2. 본론

2.1. 인간 줄기 세포를 이용한 오가노이드

인간의 줄기 세포에서 유래한 오가노이드는 감염성 질환을 연구하기 위한 새로운 형태의 ex vivo 모델로, 복제 능력이 제한적이거나 빠른 노화가 일어나는 기존의 primary cell이나 조직 절편(tissue explant)에 비해 유전적으로 안정적이고 거의 무제한 적으로 복제가 가능하며 장기 보관을 위한 냉동이 가능하기 때문에 사용과 저장이 용이하다는 장점을 지닌다. 이러한 새로운 오가노이드는 만능 줄기 세포(pluripotent stem cell)나 성체 줄기 세포(tissue-specific stem cell)로부터 유래한 세포를 하이드로겔과 같은 세포외기질을 지탱할 수 있는 구조 속에서 미토겐(mitogen), 형태형성인자(Morphogen), 사이토카인(cytokine) 등과 함께 배양하여 분화과정을 거치며 3D 구조를 형성하게 된다. 두꺼운 3D 구조는 상피 조직의 표면으로부터 바이러스나 병원균의 침투가 어려울 수 있기 때문에, 효율적인 감염 모델을 만들기 위해 2D 형태의 오가노이드를 배양하거나 3D 구조의 polarity를 변형시켜 만들기도 한다. 줄기 세포 오가노이드는 세포 이질성(cellular heterogeneity)이나 조직 특이적 세포 구성, 조직 부위별 기능과 특성 등을 잘 구현할 수 있고, 지역적 분포, 나이, 성별 등에 따른 개인적 유전 다양성을 나타낼 수 있기 때문에 감염성 질병을 좀 더 구체적이면서 개별적으로 연구하는데 크게 기여할 수 있다.

2.1.1. 만능 줄기 세포(pluripotent stem cell)를 이용한 모델

인간 만능 줄기 세포를 이용한 오가노이드 경우 태아조직에서 분리한 배반포(blastocyst)나 특정 전사인자를 이용하여 변환된 섬유아세포(fibroblast)로부터 형성하게 되는데, 기본적으로 무한적인 증식이 가능하고 여러 단계의 분화 과정을 거쳐 거의 모든 종류의 세포 구성이 가능하다는 장점을 지니기 때문에, 이전에는 불가능했던 위장, 호흡기, 뇌세포 등과 병원균의 상호작용 연구를 가능하게 하였다. 또한 상피 조직과 중간엽층(mesenchymal layer) 모두 존재하기 때문에 감염에 의해 손상된 상피 조직을 보호하기 위한 중간엽층의 기능을 개별적으로 연구할 수도 있게 되었다. 만능 줄기 세포를 이용한 오가노이드가 아직은 성인의 실제 조직이 가지는 ma-turity에는 미치지 못하는 경우가 많지만, 위에서 제시한 다양한 장점 이외에도, 유전자 조직이 용이하여 특정 돌연변이를 만든다거나 분자 생물학적 pathway 연구에도 큰 도움이 되고 있다.

2.1.2. 성체 줄기 세포(tissue-specific stem cell)를 이용한 모델

성체 줄기 세포를 이용한 오가노이드는 성숙한 장기로부터 분리된 조직 특이적 줄기 세포를 이용하여 만들어지는데, 만능 줄기 세포를 이용한 경우와 마찬가지로 성장 인자를 이용하여 원하는 분화 과정을 유도함으로써 실제 조직과 유사한 구조를 형성할 수 있다. In vitro에서 무한적인 증식 능력을 지니며, 유전자 조작이 용이하고, 개인으로부터 유래한 특정한 돌연변이에 의한 질병이나 단일염기다형성을 지니는 오가노이드 모델을 만들 수 있다. 만능 줄기 세포를 이용한 오가노이드와는 다르게 중간엽층을 구성하지 못하는 단점이 있지만, 대신 성숙한 분화(mature differentiation)와 조직부위 특이적인 특성을 그대로 유지할 수 있는 장점이 있기 때문에 다양한 전염성 질병을 연구하는데 널리 사용되고 있다.

...................(계속)

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