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핵심내용

 - 연세의대 김동욱, 임중우 교수팀 공동연구, Stem Cells지 게재 -

□ 척수손상에 의해 유발된 신경병증 통증 치료에 배아줄기세포 유래 GABA 신경세포 이식이 효과가 있다는 것이 처음 밝혀져 앞으로 다양한 원인에 의해 발생되는 신경병증 통증 치료에 배아줄기세포를 활용한 세포치료제 개발이 크게 활성화 될 것으로 기대된다.

□ 교육과학기술부(장관 이주호)는 21세기 프론티어연구개발사업 세포응용연구사업단의 지원을 받는 "연세의대 생리학교실 김동욱∙임중우 교수팀“이 척수 손상으로 만성적 통증이 유발된 쥐에 배아줄기세포로부터 분화된 GABA 신경세포를 이식하였을 때 통증이 사라지는 통증완화 효과를 얻었다고 밝혔다.

□ 척추가 손상이 된 환자는 주로 손상 아래 부위에서 운동마비증상을 겪는 것으로 알려져 있으나 실제 환자의 2/3 가량은 이질통(allodynia) 및 과민통(hyperalgesia)과 같은 만성적인 신경병증 통증에 시달리고 있고, 이 중 1/3 가량은 극심한 통증에 시달리고 있는 것으로 학계에 보고되었다. 이 통증은 일상생활이 어려움은 물론 환자가 재활치료를 받을 의지를 저해하고, 심한 경우에는 우울증을 수반하며 그 결과 자살을 유발하기도 한다.

 ○ 지금까지 알려진 신경병증 통증 발생의 주요 원인 중 하나는 척수 손상 후 척수 내에서 억제성 신경세포인 GABA 신경세포가 병변 주변에서 많이 소실되는 것이다. 그 결과 말초에서 오는 통각신호가 억제되지 못하고 증폭되어 과도한 통증을 유발하게 된다.

□ 연구진은 배아줄기세포를 GABA 신경세포로 분화시켜 이식함으로써 척수 손상에 의해 소실된 GABA 신경세포를 대체하게 하고, 그로 인해 척수손상에 의해 유발된 만성적 통증을 치료할 수 있는 가능성을 확인하였다.

 ○ 연구진은 배아줄기세포를 고수율로 GABA 신경세포로 분화시킨 후 척수손상에 의해 통증이 유발된 쥐 모델[척수를 반절단(hemisection)한 손상모델]에 이식한 후 행동검사 및 전기생리검사를 통해 통증증상이 회복되는가를 추적 관찰하였다.

 ○ 그 결과 줄기세포 이식 5주 후부터 대조군에 비해 통증 증상이 완화되다가, 6주 이후부터 거의 정상 쥐만큼 회복되는 것을 관찰하였다. 또한 전기생리검사를 통해서도 척수손상에 의해 증폭된 통증신호가 GABA신경세포의 이식에 의해 감소되는 것을 확인하였다. 더불어 조직검사 결과 이식된 세포는 쥐의 척수 안에서 잘 생존하여 GABA 신경세포의 특성을 보이는 것을 확인하였다.

□ 이러한 결과를 통해 연구진은 척수손상에 의해 발생하는 만성적인 통증을 배아줄기세포에서 분화된 GABA신경세포의 이식을 통해 치료할 수 있다는 가능성을 제시하였고, 그 작용기전에 대한 생리학적인 근거를 제시하였다.

□ 이번 연구 성과는 줄기세포분야의 세계적인 권위지인 줄기세포(Stem Cells)지 2010년 9월 16일자 인터넷판에 소개되었고, 곧 정식으로 게재될 예정이다.

상세내용

【붙임 1】  연구 결과 설명

<정상 상태>

① 말초 감각신경 : 말초에서부터 척수로 들어오는 감각신경
② GABA 신경세포 : 억제성 신경세포의 한 종류로 말초 감각신경이 척수신경과 연접(synapse)하는

    부위에서 두 신경간의 신호전달의 강도를 적절히 조절한다.
③ 척수 (spinal cord)
④ 척수신경 : 말초 감각신경으로부터 감각 신호를 받아 대뇌에 전달하는 신경

<척수손상>

① 척추 손상 (병변 부위)
② 병변 부위에서 GABA 신경세포가 소실되어 말초 감각신경으로부터 오는 감각신호를 적절히 조절

     및 억제하지 못한다.
③ 말초 감각신경에서 전달된 신호가 적절히 억제되지 못하여 과도하게 증폭된 통각의 신호가 대뇌에

    전달되어 심한 통증을 느끼게 된다.

<척수손상 후 줄기세포 이식 및 통증 완화>

① 배아줄기세포로부터 분화된 세포                        ② 쥐의 척수에 GABA 신경세포를 이식하는 모습

③ 척수조직염색을 통해 이식된 GABA 세포 확인      ④ 이식 후 행동학적 검사를 통해 통증 회복 확인
                                                                                (이식 후 5주부터 통증 회복 시작) 

【붙임 2】  연구성과의 의의

○ 이번 연구 결과를 통해 척수손상에 의해 발생하는 만성적인 신경병증 통증을 배아줄기세포에서 분화된 GABA신경세포의 이식을 통해 치료할 수 있다는 가능성을 제시하였고, 그 작용기전에 대한 생리학적인 근거를 제시하였다.

  - 신경병증 통증은 미국의 경우 전인구의 7%인 약 2600만명이 앓고 있고, 정확한 통계가 나와 있지 않지만 우리나라도 100만∼200만명에 이를 것으로 추정될 정도로 많다. (국민일보 2010. 1. 24일자 “바람만 스쳐도 피부가 욱신욱신… ‘신경병증 통증’ 특효약 개발 급하다”)

   -  현재까지 신경병증 통증의 정확한 발병원인에 대해 규명되지 못하고, 여러 가설들에 의해 몇 가지 유력한 가능성들만이 제시되고 있는 실정이다.

   -  그러한 까닭에 전문 치료약물이 개발되지 못하고 간질이나 항우울제 등의 약물로 대체하는 실정이라 여러 부작용의 우려가 있으며, 마약성 진통제나 전기 자극술 같이 제한적인 치료법만이 존재하여 그 근본적인 치료법의 개발이 절실한 상황이다.

   -  본 연구에서는 배아줄기세포로부터 분화된 GABA 신경세포를 척수손상에 의해 신경병증 통증이 유발된 쥐에 이식하였고 그 결과 우수한 치료 효과가 있음을 확인하였다. 또한 생리학적인 방법을 통해 치료효과의 기전을 규명함으로써 척수 손상에 의한 만성 신경병증 치료에 배아줄기세포를 이용한 세포치료의 새로운 가능성을 제시하였다.

○ 배아줄기세포 유래의 세포치료제 개발 가속화 예상

  - 현재 배아줄기세포 유래 세포치료제는 2009년 미국 FDA (식약청)에서 처음으로 척수손상치료제의 임상시험 승인을 허가한 이래 많은 기관에서 실명증, 심혈관질환, 당뇨병 및 뇌질환등에 대하여 치료제 개발이 진행되고 있는 상황이다.

【붙임 3】  용어 설명

○ 신경병증 통증 (neuropathic pain)

    : 말초신경계나 중추신경계의 신경 손상으로 발생하는 통증을 가리킨다. 척추 손상이나 말초신경 손상 등 외상 후, 대상포진 같은 신경염증 후, 당뇨병 등 혈액 공급이 원활치 못한 병에 걸린 후, 그리고 암에 의해 신경계가 손상 받았을 때 일어난다. 이질통(allodynia; 정상인에게는 통증으로 느끼지 않을 무통자극이 통증으로 느껴지는 현상)과 과민통(hyperalgesia; 통증자극이 훨씬 심한 통증으로 느끼는 현상, 통각과민이라고도 함) 등으로 나타난다.

○ GABA 신경세포
    : 중추신경계의 대표적인 억제성 신경 전달물질인 GABA (gamma-amino butyric acid)를 합성하고 분비하는 신경세포의 일종이다. 특히 척수에서 30-40% 정도의 억제성 기능을 이 신경세포가 담당한다.

○배아줄기세포
    : 수정 후 5~6일 정도 되는 착상 직전의 배반포 (blastocyst)의 내세포괴 (inner cell mass)에서 분리한 세포를 말한다. 시험관 내에서 미분화 상태로 무한히 증식시킬 수 있고, 원하는 종류의 모든 체세포로 분화할 수 있는 능력(전분화능, pluripotency)이 있어 세포치료의 재료로 탁월한 세포이다.

○ 척수 반절단 (spinal cord-hemisection) 통증 모델
    : 실제 임상에서 예리한 기구에 의하여 찔리는 자상 (stab wound)에 의해서 나타날 수 있는 척수 손상의 한 모델이다. 본 연구에서는 쥐 (rat) 척수의 흉추 13번의 절반을 절단하여 양측의 하지 (hindlimb)에 영구적인 신경병증 통증을 유발하게 하였다. 쥐에 이 손상을 주었을 때 하지 운동마비증상은 손상 후 2주 정도면 자연치유가 되고 통증 증상만 남아 지속되게 되므로 척수 손상에 의한 통증 유발 동물모델로 많이 이용되고 있다.

○ 행동검사
    : 병증의 확인, 개선 여부를 대상이 되는 동물의 행동을 통해서 측정하는 검사. 이 연구에서 사용된 행동검사에서는 쥐가 발바닥에 가해지는 자극에 대해 통증을 느껴 발을 회피할 시, 그 때 자극강도의 역치를 기록하였다. 이를 발회피역치(PWT, paw withdrawal threshold)라 하는데, 이는 신경병증 통증을 앓고 있는 쥐의 경우는 정상쥐 보다 그 값이 작아지며, 통증이 완화 될수록 커지면서 정상쥐의 경우와 비슷해진다.

○ 전기생리검사
    : 신경세포간 시냅스를 통한 전기신호를 가는 침전극을 이용하여 척수신경에서 기록하는 측정법이다. 정상 쥐의 경우에 비해, 신경병증 통증을 가진 쥐는 발에 가해준 자극에 대해 척수신경에서 훨씬 많은 수의 시냅스신호가 기록된다. 이때 많은 시냅스신호가 뇌로 전달 될수록 통증의 정도가 심해지게 되는 것이다.