바이오인

핵심내용

-‘헤파톨로지’발표, “간암 세포에만 민감하게 반응하는 차세대 간암치료제 개발 가능성 열어”-

 □ 흙 곰팡이(케토미움, Chaetomium)에서 분비되는 항생물질(케토신, Chaetocin)이 암의 혈관형성을 차단하여 간암의 성장을 억제한다는 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.

 ○ 서울의대 박종완 교수가 주도한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 직무대행 김병국)이 추진하는 선도연구센터(SRC, Science Research Center)사업과 보건복지부(중개연구)의 지원을 받아 수행되었고, 연구결과는 간 관련 최고 권위의 학술지인 ‘헤파톨로지(Hepatology)’ 온라인 속보(12월 10일자)에 게재되었다.

□ 우리나라 5대 암(위암, 유방암, 자궁암, 간암, 대장암) 중 하나인 간암은 일반적으로 바이러스 감염이나 알코올(음주)에 의해 발병하는데, 별다른 증상이 없어 대부분 간암 말기에 우연히 발견된다.

 ○ 의사들은 간암 말기 환자를 치료하기 위해, 방사선, 항암요법, 호르몬 치료 등 다양한 방법을 시도하고 있지만, 지금까지 환자의 수명을 눈에 띄게 연장시키거나 완치하는 치료제는 개발되지 못했다.

□ 박종완 교수 연구팀은 흙 곰팡이에서 분비되는 케토신이 직접 간암 세포를 사멸하지는 않지만, 암조직의 단백질(히프원, HIF-1)과 혈관들을 사멸시켜 궁극적으로 간암을 억제한다는 사실을 실험을 통해 입증하였다.

 ○ 박 교수팀은 히스톤* 단백질의 메틸화** 효소가 암 성장에 매우 중요한데, 케토신이 이 효소를 억제한다는 사실에 착안하여, 케토신이 암세포 성장을 억제할 수 있다고 가정하였다.

   * 히스톤(Histone) 단백질 : 염색질을 구성하는 중심 단백질로서, DNA의 응축을 돕고 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 함  
   ** 메틸화(methylation) : 유기화합물의 수소원자를 메틸기(-CH3)로 치환하는 반응

 ○ 이에 연구팀은 간암을 이식시킨 생쥐에 케토신을 투여하자, 간암 성장이 억제된다는 사실을 확인하였다. 그러나 연구팀의 예측과는 달리 케토신에 의해 간암세포가 사멸되는 것이 아니라, 암조직의 히프원 단백질과 혈관들을 사멸한다는 사실도 규명하였다. 

□ 박종완 교수팀은 특히 케토신이 정상세포에는 반응하지 않고 간암 세포에만 민감하게 반응한다는 특징을 밝혀내고 차세대 항암제로 활용할 수 있는 가능성을 열었다.

 ○ 암이 성장하는 과정에서 산소부족(저산소) 현상이 발생하는데, 암세포가 이를 극복하지 못하면 곧바로 사멸한다. 그러나 히프원 단백질을 가진 암은 80여종의 저산소 적응 유전자를 발현하여 저산소에서도 생존하거나, 새로운 혈관을 만들어 산소를 공급받아 계속 성장한다.

 ○ 그러나 정상세포들도 저산소 상태에서 히프원 단백질을 통해 생존하므로, 모든 세포의 히프원 단백질을 억제하면 오히려 여러 부작용이 발생할 수 있다. 

 ○ 연구팀은 케토신이 정상세포에는 전혀 반응하지 않고, 암세포 중에서도 간암세포에 가장 민감하게 반응하여 간암세포의 히프원 단백질과 혈관생성을 억제할 수 있어 차세대 간암치료제로 개발할 수 있다는 사실을 확인하였다.

□ 또한 박 교수팀은 케토신이 기존의 약물과 전혀 다른 히프원 단백질 억제 메커니즘을 가지고 있어 더욱 효과적인 항암 치료제가 될 수 있을 것으로 기대하고 있다.

 ○ 효과적인 항암치료를 위해서는 여러 가지 약물을 섞어서 투여하는 칵테일 치료를 하는 경우가 많다. 이 때 서로 다른 작용을 하는 약물들을 사용해야 항암 시너지 효과가 발생하므로, 다양한 작용의 항암제 개발이 필요하다. 이러한 점에서 기존의 약물과 전혀 다른 항암작용을 하는 케토신이 더욱 유용하게 활용될 것으로 전망된다.

□ 박종완 교수는 “이번 연구는 우리나라 5대 암 중 하나인 간암만을 효과적으로 억제하면서도 다른 약물과는 전혀 다른 메커니즘을 보유하여 차세대 간암치료제로 개발될 수 있는 새로운 물질을 발견했다는 점에서 의의가 크다. 향후 케토신을 선도물질로 한 새로운 항암제 개발 시스템이 구축될 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

용   어   설   명

1. 암의 저산소 적응
 
▶ 임상적으로 진단 가능한 정도 크기의 종양은 저산소 코어를 가짐.
▶ 이는 혈관생성보다 암 팽창이 빠르고, 조악한 암혈관이 쉬 막히기 때문. 
▶ 산소의 확산거리인 100 um 이상 떨어진 곳은 저산소 환경.
▶ 암세포가 저산소에 적응하고, 혈관신생이 이루어져야 지속적인 암 성장이 가능함.
▶ Hypoxia-inducible factor (HIF)은 80여종의 저산소 유전자를 유도함.
▶ 실제로 다양한 일차 암과 전이 암에서 HIF가 과발현되어 있음.
▶ HIF 발현이 많은 암에 혈관도 많이 분포함.
▶ Xenograft in vivo 암모델에서 HIF에 의한 암 성장이 잘 연구됨.

2. 저산소유도인자 (hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)

▶ Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1)은 저산소 적응에 필요한 80종의 유전자를 조절함.
▶ 여기에 조혈 인자, 혈관 생성, 혈관 확장, 해당작용 효소, 포도당 흡수, 세포 생존, 항암제 내성에 관한 여러 유전자가 포함됨.
▶ HIF-1은 산소에 의해 분해되나, 저산소 조건에서 안정화되어 전사 기능을 가짐.
▶ 임상적으로 발생빈도가 높은 여러 암조직에서 HIF-1이 과발현되어 있으며 전이 암에서도 발현됨.
▶ 여러 역학적 연구로 간암, 뇌종양, 자궁암, 유방암, 식도암, 방광암 등 매우 다양한 암에서 HIF-1 발현이 암성장을 촉진하고 암을 악성화시킴이 증명됨.

3. 케토신 (Chaetocin)

▶ 토양곰팡이 Chaetomium 균종에서 분비하는 항생물질임.
▶ 그 구조는 다음과 같음.
▶ 히스톤메틸화 효소인 SUV39H1와 항산화효소인 thioredoxin reductase을 억제한다고 알려짐.
▶ 다발성골수종의 성장을 억제한다고 보고됨.
▶ 고형암 특히 간암에 대한 항암효과는 본 연구에서 처음으로 밝혀짐.

사   진   설   명

  케토신의 간암 억제 기전

간암이 성장하는 과정에서 많은 영양분과 산소가 소모된다. 간암세포는 이를 보충하기 위해 저산소유도인자 단백질을 증가시켜 새로운 혈관을 만든다. 따라서 암혈관 형성을 억제하는 것은 매우 효율적인 간암치료법이 된다. 케토신은 간암세포의 저산소유도인자를 억제함으로써 혈관형성을 차단하여 간암 성장을 멈추게 한다. 상기 그림에서 케토신이 가위처럼 혈관을 끊는 것으로 묘사하였으나, 사실 케토신은 혈관형성부터 차단하는 약물이다.  

☞ 자세한 내용은 보도자료를 참고하시기 바랍니다.