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핵심내용

-연세대 김동욱 교수팀, 신경학분야 최고 권위지에 발표 -

□ 1992년에 개봉한 영화 로렌조 오일(Lorenzo's Oil)은 희귀 난치질병인 부신백질이영양증(Adrenoleukodystrophy; ALD)을 주제로 다루고 있다.

 ○ 일명 로렌조 오일병이라고도 불리는 동 질병은 ABCD1이라는 유전자가 결손되어 세포에 독성 물질이 쌓여 뇌세포가 사멸하고 결국 사망에 이르는 질환이다. 

 ○ 현재까지 동 질병에 대한 획기적인 치료법이 없으며, 연구를 위한 동물모델도 없어 질병연구에 한계가 있었다.

□ 교육과학기술부는 21세기프론티어 연구개발사업의 지원을 받은 김동욱 연세대 교수팀(연구책임자 : 김동욱 교수, 공동 제1저자 : 생리학과 장지호 박사, 소아과 강훈철 교수)에 의해 환자유래 역분화 줄기세포를 만들어 부신백질이영양증의 원인을 확인하고 신약개발의 플랫폼을 제공했다고 밝혔다.

□ 세포내에서 역할을 다한 잔여 긴사슬 지방산(Very Long Chain Fatty Acids)은 세포내의 소기관인 퍼옥시좀(peroxisome)으로 이동하여 분해된다.

 ○ 그러나, 운반기능을 담당하는 ABCD1이라는 유전자에 이상이 생기면 이 긴사슬 지방산이 퍼옥시좀으로 이동하지 못해 분해되지 못하며 세포에 쌓여 독성물질로 변한다.

 ○ 이러한 독성 물질은 특히 대뇌에 있는 세포인 올리고덴드로사이트를 선택적으로 죽이며 환자는 결국 사망에 이르게 된다.

□ 지금까지 이 질병의 원인은 환자의 뇌를 MRI 등으로 관찰하여 간접적으로 유추 할 수 있었으며, 뇌세포 수준의 직접적 연구는 이루어 지지 않았다.

□ 김동욱 교수팀은 부신백질이영양증 환자로부터 세계 최초로 역분화 줄기세포(iPS Cells)를 만들고, 이 세포를 이용하여 왜 이런 질병이 생기는지 세포수준에서 구체적으로 확인하였다.

 ○ 연구팀은 ABCD1 유전자 변이가 줄기세포로부터 올리고덴드로사이트의 생성(분화)까지에는 전혀 영향을 주지 않지만,

 ○ 일단 올리고덴드로사이트가 만들어지고 나면, 긴사슬 지방산 합성효소가 증가하면서 긴사슬 지방산을 많이 만들게 되는데 세포내에서 역할을 다한 잉여 긴사슬 지방산이 ABCD1 유전자 결함으로 분해되지 못해 세포내에 축적되는 것을 관찰했다.

□ 또한, 이러한 질병 유래 역분화 줄기세포에서 만들어진 올리고덴드로사이트에 몇몇 화합물(로바스타틴 등)을 처리해 보니, ABCD1의 대체 유전자인 ABCD2의 발현이 증가하면서 독성물질인 긴사슬 지방산이 줄어드는 것을 확인하였다.

 ○ 따라서 ABCD2의 유전자 발현을 더 높이는 약물을 찾는다면 신약으로서의 가치가 충분하다고 연구진은 밝혔다.

□ 김동욱 교수는 “이번 연구는 환자로부터 직접 만든 역분화 줄기세포를 이용하여 인간의 질병을 연구함으로써 정확하게 원인을 규명하고 신속한 신약개발의 터전을 마련하였다”고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 연구결과는 세계 최고의 신경학 분야 권위지 "애널스 오브 뉴롤로지(Annals of Neurology)"온라인 판에 6월 30일 게재되었다.

상세내용

 용어설명

□ 역분화 기술

 ○ 역분화는 이미 분화된 체세포(예: 피부세포)들이 초기의 미분화 상태로 되돌아가는 것을 의미하며, 2006년 일본의 Shinya Yamanaka 그룹에서 개발한 기술이다. 체세포에 역분화 유도인자인 Oct4, Sox2, c-Myc, Klf4를 도입하면 배아줄기세포와 유사한 특성을 지닌 유도만능 줄기세포를 만들 수 있다. 배아줄기세포와는 다르게 난자나 배아를 사용하지 않고, 환자의 체세포를 이용하여 역분화만능줄기세포로 유도할 수 있다는 장점을 지니고 있다.

※ 현재 21세기프론티어 세포응용연구사업단은 6개의 난치 질환(파킨슨병, 알츠하이머병, 뒤센형 근이영양증, 제1형 소아당뇨, 소아대뇌형 부신백질이영양증, 부신척수신경병형 부신백질이영양증)과 정상인등으로부터 만든 역분화 줄기세포 약 50종을 확보하였다. 이 세포들을 연구자들에게 분양하여, 질병 원인 연구, 신약개발, 더 나아가 맞춤형 세포치료 연구를 활성화 할 예정이다.

□ 부신백질이영양증

 ○ 세포내 소기관인 퍼옥시좀에 있는 ABCD1 유전자가 결손되어 긴사슬 지방산(Very Long Chain Fatty Acids)이 퍼옥시좀내로 수송 및 분해되지 못하고 세포내에 축적되는데 약물처리 등으로 ABCD1의 대체 유전자인 ABCD2의 발현이 증가하면 독성물질인 긴사슬 지방산이 퍼옥시좀으로 이동되어 줄어드는 것을 확인

□ 애널스 오브 뉴롤로지 (Annals of Neurology)

 ○ 세계 신경학 분야 1%내에 드는 권위 있는 저널 (IF=10.7)

사진설명

□ 부신백질이영양증 환자로부터 역분화 줄기세포(iPS Cells) 수립과 올리고덴드로사이트로의 분화

그림 1. 두 타입(소아대뇌형, CCALD ; 부신척수신경병형, AMN)의 부신백질이영양증 환자의 섬유아세포로부터 유래된 역분화 유도만능줄기세포(iPS Cells)

그림 2. 정상인과 두 타입의 부신백질이영양증 환자 유래 역분화 유도만능 줄기세포로부터 올리고덴드로사이트로의 분화: ABCD1 유전자 결손 유무로 인하여 올리고덴드로사이트 분화에는 서로 차이가 없음을 확인함

□ 신약개발에 활용한 결과

○ 약물처리 효과: 소아대뇌형 부신백질이영양증의 올리고덴드로사이트에 4-PBA와 lovastatin을 처리하였을때 ABCD1의 대체 유전자인 ABCD2 유전자 발현이 증가하며(A), 이에 따라  세포내 축적된 긴사슬 지방산이 줄어드는 것을 확인(B)

 <공동연구자: 왼쪽부터 강훈철, 김동욱, 장지호 박사>