바이오인

핵심내용

- 앙게반테 케미 발표, “차세대 진단과 치료 및 기능성 화장품 소재 등 다각적 활용”-

 □ 나노입자*의 단점을 극복하고 자유롭게 제어할 수 있는 차세대 나노입자 제조기술이 국내 연구진에 의해 개발되어, 향후 차세대 진단 및 치료 기반, 생체조직공학 및 기능성 화장품 소재 개발에 새로운 가능성을 열었다.

    * 나노(Nano)입자 : 10억분의 1미터 크기의 입자로, 산화철 나노입자는 MRI 영상조영제로, 산화아연 나노입자는 자외선차단제인 선블록 크림으로 상용 중임

 ○ 가톨릭대 이은성 교수(38세)가 주도하고, 이웅렬 석사과정생(제1저자) 등이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 일반연구자지원사업(기본연구) 등의 지원으로 수행되었고, 화학분야의 권위 있는 학술지인  ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie)’ 최신호(6월 18일자, 온라인)에 게재되었다.

(논문명 : Facile synthesis of multimeric micelles)

□ 약물 전달과 치료의 효과를 향상시키기 위해, 전 세계 과학자들은 크기가 작으면서도 효과가 뛰어난 나노입자 개발에 힘을 쏟고 있다.

 ○ 현재 약물은 구강복용, 정맥주사, 피부를 통한 가시적 전달경로로 투약되는데, 만일 나노입자를 이용하면 필요한 약물을 정확한 지점으로 전달할 수 있어 약물의 효과를 극대화할 수 있게 된다.

 ○ 그러나 기존의 나노입자는 약물이나 생리활성물질을 넣을 수 있는 공간이 내부 중심 한 곳밖에 없어 성능과 기능에 한계가 있었다. 예를 들면 2가지 이상의 약물을 나노입자에 넣고 싶지만, 약효를 나타내기 전에 서로 반응하는 등 제어하기 어려운 문제점이 있었다.

□ 이은성 교수 연구팀은 로마신화에 나오는 야누스의 두 얼굴에서 착안하여 2개의 서로 다른 나노입자를 정확히 1:1로 결합시킨 새로운 형태의 나노입자를 개발하고 ‘야누스 나노입자’로 이름 붙였다.

 ○ 최근 국내 제약산업에서는 개발기간도 짧고 2가지 이상의 효과를 거둘 수 있다는 장점 때문에, 개량신약의 일종인 기능성 약물 복합제제**에 대한 관심이 크게 증가되고 있다. 특히 대내‧외적인 위기를 극복하고 국내 제약산업의 글로벌화 및 성장을 위해, 이 교수팀이 개발한 야누스 나노입자는 2개의 약물 저장 공간을 갖는다는 점에서 차세대 약물 복합제제로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

    ** 기능성 복합제제 : 고지혈증+고혈압약, 당뇨+고혈압약 등 2가지 이상의 약물들을 결합한 것

 ○ 예를 들면 약물에 내성이 강한 암세포를 치료할 때, 연구팀이 개발한 야누스 나노입자의 한 면에는 내성을 억제하는 약물을, 다른 한 면에는 치료 약물을 시차를 두고 방출하면, 해당 암세포를 효과적으로 제거할 수 있게 된다. 이밖에도 나노입자 한 면에 ‘진단기능’과 다른 한 면에 ‘치료기능’의 약물을 투입하면, 신개념 진단‧치료제를 개발할 수 있다. 

 ○ 이 교수팀은 야누스 나노입자 기술을 더욱 발전시켜, △삼중구조  △사중구조 △포도송이 형태의 나노입자 등과 같은 다양한 모양의 나노입자를 만들고 제어하는 기술 확보에도 성공하였다.

□ 이은성 교수는 “이번 연구성과는 나노입자를 1:1로 결합한 야누스 구조, 삼중구조, 사중구조, 포도송이 모양 등 다양한 형태의 나노입자를 만드는데 성공한 사례로, 향후 의약품뿐만 아니라 화장품 등 실생활에 다각적으로 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

Facile synthesis of multimeric micelles

Woong Ryeol Lee, Nam Muk Oh, Dong Sup Kwag, Kyung Taek Oh, Young Taik Oh, Yu Seok Youn, Eun Seong Lee*, ‘Angew. Chem. Int. Ed.’지에 6월 18일로 온라인 게재

1. 연구 배경

  약물전달시스템에 활용되는 약물전달체 중 고분자미셀은 내부에 소수성 약물을 포접할 수 있으며 그것의 표면은 친수성 부분으로 둘러싸여 있어, 소수성 약물을 수용액상에 분산시키는데 있어서 효율적이다. 이러한 고분자미셀은 고분자 층의 분해 속도 및 생체 자극 반응 정도에 따라 약물 방출 속도를 다양하게 제어할 수 있다는 장점이 있다. 최근에는 특정 질환 세포를 표적화하기 위하여 친수성 표면에 항체 및 리간드를 결합시켜 질환 표적형 약물전달체로 널리 활용되고 있다. 그러나 이러한 고분자 미셀에서 약물을 포접할 수 있는 소수성 공간은 내부 코어 한 곳으로 한정되어 있다는 단점이 있다. 예를 들어, 2가지 이상의 약물을 고분자미셀 내부 한 저장 공간에 포접할 경우, 내부에 포접된 약물간 상호 반응에 의해서 각 약물별 방출 제어가 상당히 어려워지거나, 시차에 따라 약물의 약리작용이 필요한 질환 치료에는 약효 증진을 기대하기 어려워진다.

  예를 들어, 약물에 대한 강한 내성을 지닌 암세포 (혹은 체내에 증식된 슈퍼박테리아)를 치료한다고 가정할 경우, 각기 다른 고분자미셀을 1:1로 결합시킨 야누스 형태의 나노입자를 활용할 경우, 그것의 치료 효율성은 증진될 수 있다. 즉, 야누스 나노입자의 한쪽 부분(A)에서 약물내성을 억제할 수 있는 약물을 포접했다가 우선적으로 방출하게 한다면 치료 첫 단계에서 암세포(혹은 슈퍼박테리아)의 약물내성을 순간적으로 감소시킬 수 있으며, 이후 반대쪽 부분(B)에서 암세포(혹은 슈퍼박테리아)의 사멸을 유도하는 항암 약물(혹은 항생물질)을 순차적으로 방출할 경우, 약물내성이 감소된 세포를 훨씬 효과적으로 제거할 수 있을 것이다.

  이 같은 전략은, 실제로 임상에서 2가지 이상의 약물을 따로 혹은 한 번에 인체 투여할 때 인체 내에서 발생할 수 있는 다양한 약물간 상호 간섭 효과를 최소화하면서도, 특히 특정 부위(암세포 혹은 슈퍼박테리아)에서 제어된 시간차 약물 공격을 시도하여 우수한 질병 치료 효과를 거둘 수 있을 것으로 기대된다.

  21세기 국내 제약산업에서 개량신약의 일종인 약물 복합제제에 대한 관심이 크게 증가되고 있으며, 한미 FTA 이후 고조되는 국내 제약산업의 위기를 극복하고 제약산업의 글로벌화 및 성장을 위해 고려될 수 있는 중요 기술 분야 중의 하나로 약물 복합제제 분야가 인식되고 있는 것을 볼 때, 야누스 나노입자가 가질 수 있는 2개의 약물저장 공간은 향후 차세대 복합 약물제제 개발의 핵심 기술로 제공될 수 있을 것으로 기대된다.

2. 연구 결과

  본 연구에서는, 로마신화에 나오는 ‘문(gate)’와 ‘처음과 끝(beginnings and endings)’의 수호신인 야누스의 형상을 모방하여 세계최초로 ‘야누스형 나노입자’를 설계하고 이를 활용하는 방안을 제시하였다. 야누스는 로마신화의 신이면서도 민간에서는 두 얼굴을 지닌 모습에 이중적인 사람을 가리키기도 한다. 이 같은 ‘이중적인 2개의 얼굴’에서 착안하여, 2개의 서로 다른 나노입자(고분자 미셀)를 정확히 1:1로 결합하게 한 야누스형태의 나노입자를 설계하였다. 이 같은 목적을 위해서 실리카(SiO2)의 표면에 이중설파이드 결합을 매개로 하여 하나의 양친성 고분자를 표면 부착시켰고, 실리카 표면에 접합된 양친성 고분자를 중심으로 고분자미셀을 성장하게 하였다. 실리카 표면에서 성장한 고분자미셀은, 실리카 표면과 고분자미셀의 연결부위인 이중설파이드(disulphide) 결합이 환원반응에 의해 잘려나가면서 실리카 표면으로부터 분리된다. 이때 잘려나간 이중설파이드 결합은 단일 시올(thiol)결합으로 바뀌어 고분자미셀에 남겨져, 결과적으로 하나의 고분자미셀에 단 하나의 시올이 존재하게 된다. 이렇게 얻어진 고분자미셀의 시올 부분은 화학반응을 통해서 또 다른 기능성기(maleimide)로 치환할 수 있다. 이후 시올을 가진 고분자미셀과 또 다른 기능성기(maleimide)를 가진 고분자미셀을 1:1로 반응할 경우, 1:1로 접합된 야누스형 나노입자가 만들어질 수 있다. 또한 시올을 가진 고분자미셀들 간에 산화반응을 유도하여, 이중설파이드 결합을 매개로 한 1:1 야누스 고분자미셀이 생성될 수 있다. 이러한 방법에서 각 고분자미셀의 기능성기와 1:1로 결합할 수 있는 중간매개체(Y자 모양, X자 모양 등)를 다변화하여, 삼중 구조 나노입자, 사중 구조 나노입자, 포도송이형태의 나노입자 등과 같은 다양한 형상을 지닌 나노입자 제조할 수 있다.

3. 연구 결론

그림 1. 단일 기능성 고분자미셀 제조를 통한 야누스 나노입자 및 다양한 나노입자 개발

  본 연구를 통해서 얻어진 다형상의 나노입자는 다른 성질을 가진 2개 이상의 입자로 구성되어 있어 기존 패러다임의 전환을 위한 원천 소재로서, 약물전달시스템, 나노패터닝, 조직재생공학, 화장품, 콜로이드 분야 등 다양한 범위에 응용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.
 

용   어   설   명

1. 앙게반테 케미 (Angewandte Chemie)지
 ○ 재료, 화학, 의학, 공학 등 융합 영역의 학문분야에서 나노기술 관련 논문들을 출판하는 세계적으로 권위 있는 학술지이다. 특히 피인용지수(Impact Factor)가 2010년 기준 12.730이다. 전 과학 분야에서 상위 1.1% 이내에 랭크되는 학술지로, 융합(Multidisciplinary) 분야에서 3.4%(5위/147개) 이내에 든다.

2. 야누스
○ 로마신화의 신이면서도 민간에서는 두 얼굴을 지닌 모습에 이중적인 사람을 가리키기도 한다.

3.  고분자미셀
○ 소수성(물을 싫어하는 성질) 및 친수성을 동시에 가지고 있는 양친성 (소수성 + 친수성) 고분자로부터 수용액상에서 자기조립에 의해서 형성되는 나노입자이다. 나노입자의 외부에는 친수성 부분이, 나노입자의 내부에는 소수성부분이 있는 고분자의 집합체이다.
 
4. 약물내성
○ 암세포 (혹은 슈퍼박테리아)의 경우 약물에 지속적으로 노출될 경우, 대다수 세포사멸에 의해 제거되지만 일부 살아남은 암세포의 경우 약물에 대한 강력한 저항성질을 보이게 된다. 예를 들어, 약물내성 암세포는 P-glycoprotein, multidrug-resistant proteins, bcl-2, topoisomerase II 등 세포 내 단백질 단위에서 다양한 변이가 발생하여 세포내로 침투하려는 약물에 대한 강력한 저항 성질을 보이게 된다.  

5. 개량신약
○  기존 의약품의 문제점을 보완하여 효능 및 안정성 측면에서 개선한 약물

6. 복합제제
○  2 가지 이상의 약물을 결합한 것으로 개별 약물 투약에 비하여  약리 작용의 시너지 효과를 증진시키기 위한 것이다.

7. 약물전달시스템
○ 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능을 극대화하기 위한 제약 개발 방법으로서 필요한 약물을 효율적으로 특정 부위 혹은 특정 위치에 전달하거나, 약물 방출 속도를 효과적으로 제어할 있도록 설계한 것이다.

8. 나노패터닝
○ 나노입자를 활용하여 표면 혹은 기판에 원하는 형태를 배열하거나 되풀이하는 공정을 의미한다.

9. 조직재생공학
○ 줄기세포를 활용한 조직재생과학은 손상된 조직 및 장기를 대체하기 위하여 발전된 학문으로, 기계적/생물학적으로 신체 장기와 유사한 장기를 개발하는 것을 목표로 하고 있다.
 

사   진   설   명

실리카 표면에서 성장한 나노입자를 수득하여 얻어진 단일 기능성 나노입자를 1:1 결합시켜 야누스 나노입자를 제조하거나, 단일 기능성 나노입자간 상호 연결점을 Y자 모양, X자 모양, 포도송이 모양으로 하여 3중, 4중, 포도송이 모양의 나노입자를 제조할 수 있다.

가톨릭대학교 이은성 교수 (왼쪽 두 번째)와 연구팀이 야누스 나노입자를 제조한 후 형상을 관찰하고 있다.