바이오인

핵심내용

-연세대 김영준 교수팀,‘Nature Immunology’온라인 판(2월17일자)에 논문 발표 -

 □ 국내 연구진이 동물의 바이러스 감염에 대한 면역력을 증가시킬 수 있는 OASL1 유전자의 기능을 세계 최초로 규명하여, 바이러스 감염 치료제 개발의 새로운 전기를 마련하였다.

  ○ 연세대 김영준 교수 연구팀*은 ‘생쥐의 OASL1 유전자가 항(抗)바이러스성 단백질인 인터페론의 생성을 특이적으로 조절한다는 사실을 발견하고, 이 OASL1 유전자의 기능을 억제하면 매우 강한 항바이러스 면역반응을 유도할 수 있다는 사실’을 밝혀냈다.
* 연구팀 : 연세대 김영준 교수(교신저자), 이명섭 연구교수, 김병일 학생

  ○ 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 시행하는 글로벌연구실사업(GRL)의 지원으로 이루어 진 이번 연구결과 면역학 분야의 세계적 학술지인 ‘네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)’ ‘13. 2. 17자 온라인 판(DOI 10.1038/ni.2535)에 발표 되었다.※ 논문 : OASL1 inhibits translation of the type I interferon–regulating tranion ?factor IRF7 

  ○ 김 교수팀의 이번 연구 성과로 조류독감, 구제역, SARS(중증급성호흡기증후군) 등 바이러스 감염에 의한 질병을 근본적으로 치료할 수 있는 신약 개발이 가능할 것으로 보인다.

□ 바이러스가 침입하면 세포는 인터페론*을 만들어 세포의 면역 기능을 활성화시켜 바이러스의 증식을 막으며, 감염된 세포를 죽여 새로운 세포의 바이러스 확산을 억제한다. 

* 인터페론(interferon) : 바이러스에 감염된 동물의 세포에서 생산되는 항(抗)바이러스성 단백질(용어설명 참조)

 ○ 인터페론은 항바이러스와 항암 작용에 매우 중요하지만 많이 생산될 경우 지나친 면역반응을 유도하여 정상적인 세포도 파괴하므로 인터페론 양이 일정 수준에 이르면 더 이상 만들어지지 않게 조절하는 유전자들이 있다.

 ○ 지금까지 생체 내에서 인터페론의 과 발현을 억제하는 많은 유전자들이 밝혀졌으나 대부분 다른 세포의 기능에도 동시에 영향을 미치는 부작용 때문에 항바이러스 치료제 개발에 사용이 어려웠다.

 ○ 따라서 인터페론 생산만을 특이적으로 조절할 수 있는 방법 개발이 바이러스 치료제 개발에 있어 큰 숙제로 남아있다.

□ 이에, 김 교수팀은 바이러스 감염에 의해 유도되는 유전자 중 OAS군의 유전자들 중 일부가 항바이러스 반응을 나타낸다는 사실에 착안하여 효과적인 항바이러스 면역 유전자를 찾기 위해, 생리적 기능이 알려져 있지 않았던 OAS 유전자들의 항바이러스 기능을 조사하였다.

 ○ OAS 유전자들 중의 하나인 OASL1(OAS-like 1) 유전자의 기능을 확인하기 위해 OASL1 돌연변이 생쥐를 직접 제작하고, 돌연변이 쥐가 정상 쥐에 비해 바이러스 감염시 어떤 면역 반응을 보이는지를 조사하였다.

 ○ OASL1 유전자가 없는 생쥐는 바이러스에 감염됐을 때 정상 쥐보다 더 많은 양의 제1형 인터페론만을 특이적으로 생산하여 면역반응을 강하게 유도하였고, 그 결과 바이러스를 효과적으로 퇴치하여 정상 쥐가 모두 죽는 조건에서도 매우 강한 항바이러스 치유 기능을 보이며 살 수 있었다.

 ○ 이는 인터페론 과다 생성을 특이적으로 조절하는 OASL1 유전자의 기능을 규명한 것으로, 이 OASL1 기능을 억제하면 매우 강한 항바이러스 면역 반응을 유도할 수 있다는 사실을 밝혀낸 것이다.

 ○ 이번 연구는 OASL1이 제거된 돌연변이 생쥐가 바이러스 감염 초기에 제1형 인터페론만을 생산하여 바이러스 퇴치 효과를 극대화하면서, 지속적인 인터페론에 대한 노출은 피해 바이러스 퇴치 후 과도한 면역반응과 같은 부작용이 없다는 사실을 발견하여, 치료제로서 갖추어야 할 고효율성과 저부작용의 중요한 요소를 모두 갖춘 이상적인 항바이러스 치료제 개발의 길을 열었다는 데에 큰 의미가 있다.

 ○ 또한, 사람과 소, 돼지 등 가축에도 OASL1과 동일한 기능을 가질 것으로 생각되는 OASL이 존재하기 때문에 이번 연구결과가 사람과 가축 모두에 공통으로 적용될 가능성이 매우 높아 사람과 가축에 모두 사용할 수 있는 범용 치료제 개발이 가능할 것으로 보인다.

□ 그리고, 김 교수팀은 이번 연구에서 OASL1은 인터페론을 만드는 IRF7을 조절함으로써 인터페론 생산을 특이적으로 조절하는데, 그 조절 방법이 지금까지 잘 알려지지 않았던 새로운 방법으로 조절한다는 사실도 밝혀냈다.

 ○ OASL1이 IRF7 단백질을 직접 조절하는 것이 아니라 IRF7 단백질을 만드는 mRNA (messenger RNA)의 3차원적 구조를 특이적으로 인지해서 IRF7의 단백질 번역(translation)을 억제한다는 것을 규명한 것이다.

□ 김영준 교수는 “조류독감, 구제역, SARS 등 치명적인 바이러스 감염질환은 효과적인 치료법이 없어서 사회적 문제를 야기하고 있다”면서 “이번 연구결과를 토대로 이러한 질병을 퇴치할 수 있는 새로운 바이러스 치료제 개발을 위한 후속연구에 힘쓰겠다.”고 앞으로의 포부를 밝혔다.

상세내용

1. 연 구 결 과 개 요

OASL1 inhibits translation of the type I interferon–regulating tranion ?factor IRF7

Myeong Sup Lee*, Byungil Kim*, Goo Taeg Oh & Young-Joon Kim
(Nature Immunology지 발표)

1. 서론
바이러스 감염에 의해 유도되는 유전자 중 OAS family의 유전자들 (마우스에 11개 유전자가 존재) 은 항바이러스 기능을 수행한다고 생각되어 왔으나, 그들의 생리적인 기능이 알려진 경우는 극히 제한적이었다. 이에 저자들은 이 유전자군 중 하나인 OASL1 유전자에 대한 적중 마우스를 제조하여 바이러스에 대한 OASL1 단백질의 면역 조절 기능을 조사하였다.

2. 본론
OASL1 결손 생쥐는 정상쥐에 비해 다양한 바이러스 감염에 대해 강한 내성을 보였고 (그림 1 예 참조), 그 원인은 더 높은 일형 인터페론 반응 때문이라는 것을 알아냈다. 바이러스 감염시 정상쥐에서는 일형 인터페론 양이 많아짐에 따라 OASL1 단백질이 만들어져 IRF7 (과량의 일형 인터페론 발현을 유도하는 가장 핵심적인 전사인자) mRNA의 3차원적인 특이구조에 특이적으로 결합하게 된다. IRF7 mRNA에 결합한 OASL1은 translation (번역) 과정의 핵심 machinery인 ribosome의 기능을 방해하여 IRF7 단백질이 더 이상 만들어지지 않게 하고, 그 결과 IRF7에 의해 만들어 지던 일형 인터페론 mRNA도 만들어지지 않게 되어 과도한 면역반응을 방지하게 된다 (그림 2 모델 참조). 하지만 OASL1이 결손된 쥐에서는 인터페론 양이 증가해도 OASL1이 만들어 지지 않아 IRF7 단백질이 계속 만들어지고, 그 결과 더 많은 양의 인터페론이 만들어 지게 되어 바이러스에 대한 강한 내성을 보이게 된다.

3. 결론
OASL1은 일형 인터페론 생산에 중요한 IRF7의 단백질 번역을 특이적으로 방해하는 단백질로서 과도한 인터페론 생산을 방지하여 향후 과도한 면역반응에 의해 유도되는 자가면역 반응이 일어나지 않게 하는 기능을 가지고 있다. 하지만 이런 원리를 거꾸로 이용하여 OASL1의 기능을 바이러스 감염 초기에 한시적으로 억제하면 높은 인터페론 반응을 유도하여 바이러스 감염을 초기에 효과적으로 억제 퇴치할 수 있다. 따라서 OASL1은 바이러스 감염 치료제 신약개발의 최적의 타겟이다.

2. 용   어   설   명

1. 네이처 이뮤놀로지 (Nature Immunology)지
 ○ 세계 최고 권위의 과학전문지 ‘네이처’의 자매지인 ‘Nature Immunology’지는 면역학 분야 저널로서 네이처 출판 그룹 (NPG)에서 공식 발간하는 세계적으로 권위 있는 학술지이다. 특히 피인용지수 (Impact Factor)가 2011년 기준 26.008 점으로서, 의생물학 분야에서 최상위에 랭크되는 저널이다.

2. OAS 유전자
 ○ 2′-5′-oligoadenylate synthetase 유전자로서 바이러스 감염 시 발현이 되고, 2′-5′-oligoadenylates (2-5As)를 만드는 효소이다. 바이러스 RNA와 결합하면 활성화 되어 2-5As가 만들어지고, 이것이 RNase L을 활성화하여 강력한 항 바이러스 반응을 일으킨다. 마우스에 약 11개의 유전자들이 이 family에 속한다.

3. OASL1 유전자
 ○ 2′-5′-oligoadenylate synthetase-like 1 유전자로서 바이러스 감염 시 발현이 되고, 2-5As 를 만드는 기능이 없으며, Ubiquitin-like domain을 추가로 가지고 있다. 하지만 그 생리적인 기능이 우리의 연구 결과 이전에는 알려진 바가 없었다.

4. 제 1형 인터페론

 ○ 인터페론(interferon, 약어 IFN)은 척추동물의 면역 세포에서 만들어지는 자연 단백질로서, 바이러스, 박테리아, 기생충, 종양 등 외부의 침입자들에 대응한다. 사이토카인(cytokines)이라는 당단백질(glycoproteins)에 속한다. 인터페론에는 3가지 형태가 존재하는데, 일형은 IFN-alpha, IFN-beta를 포함 마우스에 13개 유전자가 있고, 2형은 IFN-gamma 하나의 유전자이고, 3형은 3 개의 유전자가 있다. 일형 인터페론은 다른 세포 안에서 바이러스가 증식하는 것을 막는 면역 반응을 주로 도우며, 암 억제 유전 효과도 있다. 이형 인터페론은 대식세포 (macrophage)와 내츄럴 킬러 (Natural killer) 림프세포와 T 세포를 활성화시키는 기능을 한다. 3형의 경우 최근 알려진 것으로 그 기능이 아주 잘 알려지지는 않았다. 일형 인터페론의 경우 바이러스나 박테리아 또는 그들의 생산물에 의해 주로 발현 유도된다.

4. IRF7
 ○ 과량의 일형 인터페론 RNA를 만드는 데 작용하는 가장 핵심적 전사인자로 바이러스 감염 등에 의해서 발현이 유도되고, 또한 활성화되어 기능한다.

3. 사   진   설   명

그림 1. HSV-1 바이러스를 정상쥐 (WT)와 OASL1 결손쥐 (KO)에 감염시켰을 때 시간이 지남에 따라 쥐들의 생존율을 표시한 그래프로 정상쥐들이 죽는 조건에서 돌연변이쥐는 대부분 살아남았다.

그림 2. OASL1이 IRF7 mRNA의 Stem 구조에 특이적으로 결합하여 라이보좀의 scanning을 방해하여 IRF7 단백질 생성을 억제하는 모식도