부처연구성과
바이러스 감염 만성화 유도과정 규명
- 등록일2013-07-30
- 조회수12549
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성과명
바이러스 감염 만성화 유도과정 규명
- 연구자명
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연구기관
null
- 사업명
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지원기관
하상준 교수,김영준 교수/연세대학교 생명시스템대학
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보도자료발간일
2013-07-30
- 원문링크
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키워드
#바이러스 만성 감염
- 첨부파일
만성바이러스+감염유도+기전규명.hwp
핵심내용
상세내용
바이러스 감염 만성화 유도과정 규명
- 면역물질 인터페론의 생성 억제와 감염 만성화 간의 관계 규명 -
□ 국내 연구진이 바이러스가 7침입 초기 체내 면역장벽을 극복하고 만성화되는 과정을 규명해내 향후 에이즈나 간염 바이러스처럼 만성 감염을 일으키는 바이러스의 치료방법 연구에 크게 기여할 것으로 기대된다.
o 연세대학교 생화학과 하상준 교수와 김영준 교수가 주도하고 이명섭 박사와 박찬희 연구원, 정윤희 박사가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 일반연구자지원사업 등의 지원을 받아 수행되었으며, 연구결과는 학술지 PLoS Pathogens지 7월18일자에 게재되었다.
(논문명 : Negative regulation of type I IFN expression by OASL1 permits chronic viral infection and CD8+ T-cell exhaustion)
□ 바이러스가 침입하면 감염된 세포는 면역물질 인터페론*을 분비하여 바이러스 증식을 억제하는 한편 면역세포를 활성화시켜 대항한다.
* 인터페론 : 병원균에 감염된 세포에서 만들어지는 항바이러스성 단백질
o 하지만 감기 바이러스 등과 달리 에이즈 바이러스나 B형 및 C형 간염 바이러스는 지속적인 감염에도 불구하고 인터페론이 계속 만들어지지 않고 생성이 멈추는데, 이 현상이 어떻게 만성감염으로 이어지는지 자세한 과정은 알지 못했다.
□ 연구팀은 생쥐 모델을 이용해 OASL1 단백질*에 의한 인터페론 생성 억제가 항바이러스 반응 약화와 면역세포 활성화 저해로 이어져 만성 감염이 유도되는 것을 확인했다.
* OASL1 단백질 : 과량의 인터페론 생성을 유도하는 핵심 전사인자(RNA 생성인자)인 IRF7 단백질의 생성을 방해해 결과적으로 인터페론 생성을 억제한다.
o 향후 감염 초기 OASL1 단백질을 조절해 인터페론이 지속적으로 만들어지게 함으로써 만성 감염을 방지하는 연구의 단초가 될 것으로 보인다.
o 연구팀은 OASL1 단백질이 인터페론 생성을 억제한다는 기존 연구결과(Nature Immunology 게재)에서 나아가, OASL1 단백질에 의한 인터페론 생성 억제가 만성 감염의 원인임을 밝힌 것이다.
□ 실제 인터페론 억제자인 OASL1이 만들어지지 않는 생쥐는 바이러스 대응 능력이 정상 생쥐에 비해 더 뛰어났다.
o 정상 생쥐보다 바이러스 증식 제어가 빨랐고 감염된 세포를 직접 제거하는 T 림프구*의 활성 정도도 좋았다.
* T 림프구 : 바이러스를 포함한 병원균에 감염된 세포를 직접 살상하는 면역세포
o 반면, 만성 감염이 진행된 경우에는 인터페론을 생성하는 수지상세포*에서 OASL1 단백질이 특히 많이 관찰되었다.
* 수지상세포 : 바이러스 등 병원균 감염시 면역반응을 매개하는 핵심세포
□ 하상준 교수는 “에이즈 바이러스나 B형 및 C형 간염바이러스는 백신이 전무하기 때문에 만성 바이러스 감염 초기에 인터페론 치료를 통해서 만성화를 예방하는 방안이 고려되어야 하고, 보다 근본적인 치료를 위해서는 OASL1과 같이 인터페론 생성을 억제하는 단백질의 기능을 저해하는 약제 발굴이 필요하다”고 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
o 제1형 인터페론은 감염 초기 바이러스 제어 뿐만 아니라 T 림프구 활성을 통한 항바이러스 면역반응 생성에 필수적인 단백질이다. 하지만 에이즈 바이러스나 B형 및 C형 간염 바이러스 등에 의한 감염은 초기 제1형 인터페론 생성을 유도하지만 감염이 지속되는 동안 인터페론 생성이 억제되고 T 림프구 활성화가 억제된다고 알려져 있다.
o 이러한 만성 바이러스의 감염동안 바이러스 감염세포를 직접 살상하는 T 림프구 반응을 포함하는 후천면역반응이 현저하게 감소되어 있으며 이로 인해 바이러스가 체내에서 소멸되지 않고 만성적인 감염 상태가 지속되어 다양한 만성 질환을 유발하게 된다는 연구들이 많이 보고되었다. 하지만 이러한 만성 바이러스의 감염 시에 선천면역반응의 대표적인 단백질인 제1형 인터페론과 같은 인자들이 바이러스의 만성감염 유도에 어떠한 영향을 주는 지에 대해서는 자세한 작동원리가 알려져 있지 않았다.
o 본 연구에서는 급성 바이러스 감염 시와 달리 만성 바이러스 감염 시에 제1형 인터페론 생성을 억제한다고 알려진 OASL1 단백질의 발현이 현저하게 증가되어 있음을 발견하고, OASL1 유전자 결핍생쥐에 만성 바이러스를 감염하였을 때 바이러스 감염의 만성화와 바이러스 특이적 T 림프구 반응의 억제가 어떻게 조절되는지를 조사함으로써 선천면역 유도인자인 제1형 인터페론의 생성억제와 바이러스 감염의 만성화 간의 관계를 규명하고자 하였다.
2. 연구내용
o 생쥐에서 만성바이러스 감염을 일으키는 바이러스인 림프구성 맥락수막염바이러스 (lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV)의 Clone 13 이라는 변이 바이러스를 정상 생쥐에 감염하면 바이러스가 증식하여 혈액에서 40일 이상 존재하는 것으로 알려져 있다. 이러한 LCMV clone 13 감염 생쥐 모델은 사람의 만성바이러스인 인간면역결핍바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV), C형 간염바이러스 (hepatitits C virus, HCV), B형 간염바이러스 (hepatitis B virus, HBV)의 감염 후에 나타나는 면역반응의 저해와 유사한 반응을 나타내기 때문에 인간의 바이러스 만성 감염에 대한 모델로 널리 연구 되었다.
o LCMV 만성 바이러스 종인 Clone 13과 급성 바이러스 종인 Armstrong을 정상 생쥐에 감염한 후 만성 바이러스 감염 생쥐에서 특이적으로 발현이 증가된 유전자를 탐색한 결과, 제1형 인터페론 생성 억제를 유도한다고 알려진 OASL1 유전자 및 단백질의 발현이 현저하게 높아져 있음을 관찰하였다.
o 과발현된 OASL1에 의한 제1형 인터페론 생성 억제가 바이러스의 만성감염에 미치는 영향을 알아보기 위해 OASL1 유전자 결핍 생쥐에 LCMV Clone 13을 감염하였을 때 정상 생쥐에 비해 매우 빠른 속도로 바이러스 증식을 억제하였다. 또한 OASL1 유전자 결핍 생쥐는 감염 세포를 죽이는 T 림프구 반응을 매우 효과적으로 유도하였다. 이러한 결과를 통해 OASL1 단백질의 과발현이 바이러스 만성감염 유도와 밀접한 상관관계가 있음을 증명하였다.
o LCMV Clone 13 감염 후 정상생쥐에 비해 OASL1 유전자 결핍 생쥐는 정상생쥐에 비해 제1형 인터페론의 생성이 보다 오랜 기간 동안 지속됨을 관찰하였다. 또한 이러한 제1형 인터페론의 지속적 생성은 주로 수지상세포의 아형 중 하나인 plasmacytoid 수지상세포에서 일어남을 밝혔다. 이러한 결과는 바이러스 감염 시 OASL1 단백질 과발현이 주로 수지상세포에서의 제1형 인터페론의 후기 생성을 억제함을 의미한다.
o 바이러스 감염 시 OASL1 유전자 결핍 생쥐의 수지상세포에서 지속적으로 생성되는 제1형 인터페론이 바이러스의 만성 감염 억제와 직접적인 상관관계가 있는지를 알아보기 위해, 감염 후 제1형 인터페론이 지속되는 시기에 제1형 인터페론 수용체의 기능을 무력화하는 항체 투여를 통해 제1형 인터페론에 의해 유도되는 반응을 억제하였을 때 OASL1 유전자 결핍생쥐의 바이러스 억제능력이 사라지고 바이러스의 만성 감염이 유도됨을 관찰하였다. 이러한 결과를 통해 OASL1 단백질에 의한 제1형 인터페론 생성 억제가 바이러스 감염의 만성화를 유도하는 주요 작동 원리임을 증명하였다.
3. 기대효과
o 이번 연구를 통해 바이러스 감염 후 만성화를 유도하는 주요 작동원리가 OASL1 단백질에 의한 제1형 인터페론 생성의 억제임을 최초로 발견하였다. 본 연구를 통해 OASL1과 같은 제1형 인터페론 생성 억제에 기여하는 단백질은 만성 바이러스 감염의 효과적인 타겟이 될 수 있음이 증명되었다. 따라서 제1형 인터페론 생성 억제 단백질의 발현이나 기능을 저해하는 물질의 발굴을 통해 만성바이러스 감염 초기의 치료제를 개발할 수 있을 것으로 사료된다.
용 어 설 명
1. PLoS Pathogens
○ 미국공공과학도서관 (American Public Library Science)에서 출판하는 병원균 및 면역학분야 국제학술지 (피인용지수: 9.127, 2011년 기준)
2. 제1형 인터페론 (type I interferon)
○ 바이러스에 감염된 세포에서 생산되는 항바이러스성 단백질로 바이러스 증식을 억제할 뿐만 아니라 면역세포의 활성화에도 기여하는 선천면역반응의 핵심 단백질
3. 바이러스 만성 감염 (virus chronic infection)
○ 에이즈 바이러스나 B형 및 C형 간염바이러스와 같이 체내에 감염된 후에 숙주 면역반응에 의해 완전히 제거되지 않고 체내에 오랜 기간 동안 존재하는 감염
○ 만성바이러스 감염은 종종 난치성 만성질환을 유도하는데, 에이즈 바이러스는 면역결핍을 초래함으로써 각종 병원균에 대한 기회감염을 증가시켜 질환을 유발하며 간염바이러스는 간염, 간경화, 간암을 유발
4. OASL1 단백질
○ IRF7 (과량의 인터페론 발현을 유도하는 핵심 전사인자) 단백질의 번역을 방해함으로써 인터페론의 생성을 억제하는 단백질
5. 수지상세포 (dendritic cell)
○ 바이러스를 포함한 병원균의 감염 시 숙주의 선천성 면역반응을 매개할 뿐만 아니라 T 림프구 반응을 포함하는 후천성 면역반응까지 매개하는 가장 중요한 면역세포
그 림 설 명
[그림 1] OASL1 유전자 결핍 생쥐에서의 바이러스 만성 감염의 억제
정상 생쥐 (Wild-type (WT), 검은색 원)와 OASL1 유전자 결핍 생쥐 (Knock-out (KO), 붉은색 원)에 만성바이러스를 감염한 후, 혈액에 존재하는 바이러스 농도를 측정한 결과 정상생쥐에 비해 OASL1 유전자 결핍 생쥐가 단기간 내에 바이러스를 제어하는 능력이 뛰어남
[그림 2] OASL1 유전자 결핍 생쥐의 수지상세포에서 인터페론의 과발현
정상생쥐 (Wild-type (WT), 검은색)와 OASL1 유전자 결핍 생쥐 (Knock-out (KO), 붉은색)에 만성바이러스를 감염한 후, 다양한 면역세포에서 제1형 인터페론 (Ifna2, Ifna5/6/13, Ifnb1)의 발현을 관찰한 결과 OASL1 유전자결핍 생쥐의 월등히 높은 수준의 인터페론 발현이 관찰되었으며 그 중에서도 plasmacytoid 수지상세포 (pDC)가 인터페론 생성의 주요 면역세포임이 관찰됨.
[그림 3] 인터페론 신호전달 저해를 통한 만성 바이러스 감염 유도
만성바이러스 감염된 OASL1 유전자 결핍 생쥐 (Knock-out (KO))에 인터페론 수용체에 대한 중화 항체 (aIFNAR-1)를 투여한 그룹 (KO / aIFNAR-1, 붉은선 정사각형)과 대조군 항체 (Isotype)를 투여한 그룹 (KO / Isotype, 붉은색 원)에서의 혈액 내 바이러스 역가를 비교한 결과, 중화항체를 처리했을 때 OASL1 유전자 결핍 생쥐에서 관찰되었던 바이러스 증식 제어가 사라지고 정상 생쥐 (Wild-type (WT), 검은색 원)와 같이 만성 바이러스 만성 감염이 관찰됨.