부처연구성과
암 전이 억제제 신약 후보물질 도출
- 등록일2013-11-11
- 조회수6489
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성과명
암 전이 억제제 신약 후보물질 도출
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연구자명
김성훈
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연구기관
서울대 융합기술대학원 분자의학 바이오제약학과
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사업명
글로벌프론티어사업
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지원기관
미래창조과학부
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보도자료발간일
2013-11-11
- 원문링크
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키워드
#암 전이 억제제
- 첨부파일
암+전이+억제제+신약후보물질+도출.hwp
핵심내용
국내 최초의 ‘first-in-class'형 글로벌 혁신신약 개발 기대
□ 국내 연구진이 세계 최초로 암 전이 과정을 조절하는 신기전(new-mechanism)을 밝히고, 이를 통해 암 전이를 억제하는 ‘신기전의 약물선도물질’을 개발했다. 이번 연구를 기반으로 향후 항암제 개발이 성공한다면 국내 최초로 진정한 의미의 ‘First-In-Class’형 글로벌 혁신신약이 탄생할 것으로 기대된다.
* 신기전 : 기존에 알려지지 않은 새로운 기전으로 이를 이용하면 이미 출시되어 있는 약과는 ‘전혀 다른 개념의 신약’을 개발할 수 있다.
* First-In-Class : 새로운 기전으로 특정 질병을 치료할 수 있는 약물
○ 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기) 글로벌프론티어사업의 ‘의약바이오컨버젼스연구단’(단장 김성훈)이 유한양행(연구소장 남수연), 삼성의료원 난치암사업단(단장 남도현), 고려대학교 약학대학 전영호 교수 등 국내외 다수의 연구팀과 공동연구를 통해 진행하였으며, 연국성과는 세계적인 학술지 Nature Chemical Biology 11월 11일자 온라인 게재되었다.
* 논문명 : Chemical inhibition of prometastatic lysyl-tRNA synthetase–laminin receptor interaction
□ 21세기에도 암은 완전히 정복되지 않았으며, 인간의 건강과 수명 연장에 가장 큰 위협이 되고 있는 질병이다.
○ 암의 치사율을 높이는 가장 중요한 원인은 암이 온몸으로 퍼져나가는 ‘전이현상’인데, 이와 같은 전이현상을 억제하는 효과적인 약물은 아직 존재하지 않는다.
□ 연구단은 선행 연구를 통해 lysyl-tRNA synthetase(KRS)라는 효소가 암세포에서 발현이 높아지고, 그 중 일부는 세포막으로 이동하여 암세포가 원래의 자리를 벗어나 신체의 다른 부위로 이동하는 전이 과정을 촉진하는 것을 세계 최초로 발견하여 지난해 7월 논문(The FASEB Journal)으로 발표한 바 있다.
□ 이번 연구는 선행연구를 통해 알게 된 KRS에 의한 암 전이 과정을 역으로 억제함으로써, 새로운 기전의 암 전이 억제제를 개발하려는 목적을 가지고 수행되었다.
○ 연구단은 이를 위해 연구단이 개발한 항암제용 타겟 KRS와 약물 유효물질을 유한양행에 기술이전하였고, 유한양행은 이 물질의 효능을 더욱 발전시켜 처음보다 항암활성이 크게 개선된 물질을 개발한 후 이 물질을 각종 암 전이모델에 적용해 그 효과를 검증하였다.
□ 김성훈 교수는 “국내의 독창적 연구를 통해 최초로 개발한 신약타겟을 활용, 신약후보물질을 도출한 사례로서 만약 이를 통해 개발되는 항암제는 우리나라 신약개발 역사상 최초의 ‘first- in-class’형 혁신신약이 되는 것”이라며, “특히 학·연·산과 병원이 연합하여 기초부터 응용에 이르는 중개연구의 성공적인 사례로서 그 의미가 매우 크다”고 강조하였다.
상세내용
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
암은 아직 정복되지 않은 질병으로 인간의 건강 수명 연장에 가장 큰 위협이 되고 있는 질병이다. 그중에서도 다른 조직으로 암세포가 이동하는 ‘전이’ 현상은 암에 의한 사망의 가장 큰 원인이 되고 있다.
한 예로 전이가 발생한 폐암 환자의 경우 5년 생존율이 3~7% 밖에 미치지 못하며 고형상피암으로 인한 사망의 90%가 암 전이에 기인한다. 그럼에도 암 전이를 효과적으로 치료 혹은 예방 할 수 있는 치료제는 존재하지 않아 이에 대한 연구 및 신약 개발이 매우 시급하다 할 수 있다.
본 연구단에서는 KRS가 다양한 암에서 과발현되어 있고 세포막에서 라미닌수용체와 특이적으로 결합, 수용체의 안정성을 높임으로써 암세포의 이동을 촉진시킨다는 것을 밝힌 바 있다.
라미닌 수용체는 암전이의 마커로 잘 알려져 있는 단백질이다. 두 단백질의 결합이 실제 암 전이를 조절할 수 있고, 또한 두 단백질의 결합을 억제하는 신약후보물질을 찾을 수 있다면 우수한 암 전이 치료제를 개발할 수 있을 것이라는 판단으로 연구를 진행하게 되었다.
그 결과 전이 억제 능력이 우수한 유효물질을 찾을 수 있었다. 연구의 중요성과 신기전 타겟의 우수성에 공감한 유한양행이 연구에 동참해 부작용 없이 암 전이 억제능이 크게 향상된 선도물질 개발이 가능하게 되었고 국, 내외 우수한 연구진과의 공동연구를 통해 선도물질의 전이 억제 기전 및 효능을 규명할 수 있었다.
2. 연구내용
본 연구에서는 우선 KRS의 발현 및 KRS-라미닌 수용체의 결합이 실제 암 전이를 조절함을 마우스 실험을 통해 검증하였다.
두 단백질의 결합을 억제하는 유효물질을 약물 스크리닝을 통해 찾았으며 화합물 최적화 과정을 통해 효능이 크게 향상된 선도 물질을 개발하였다. 선도물질이 KRS-라미닌 수용체의 결합을 억제하고 그로 인해 라미닌 수용체의 안정성을 저해시키는 것을 다양한 세포실험을 통해 확인하였다.
또한 선도물질의 투여가 암전이를 효과적으로 억제함을 3가지의 서로 다른 암 전이 마우스 모델을 사용하여 입증하였다. 선도물질은 KRS의 아미노 말단 부위에 결합하는데 이 부위는 KRS-라미닌 수용체의 결합에 중요한 부위이다.
따라서 선도물질이 KRS에 결합하면 KRS와 라미닌수용체의 결합이 불가능해진다. 또한 KRS의 아미노 말단 부위는 라미닌수용체와의 결합 장소인 세포막으로의 이동에도 중요한 부위이다. 선도물질이 세포막으로 이동하는 KRS와 결합하면 아미노 말단 부위의 구조를 변형시킴으로서 KRS가 세포막으로 이동할 수 없도록 작용한다.
이처럼 선도물질은 두 가지 기전을 통해 KRS-라미닌 수용체 결합을 차단하며 결과적으로 암 전이를 효과적으로 억제시킨다 (그림설명 참조).
3. 기대효과
□ 국내에서 세계 최초로 암전이를 조절하는 새로운 기전 및 타겟 단백질을 발굴하였으며 이를 통해 우수한 암 전이 억제 신약을 개발 할 수 있을 것으로 기대한다.
□ 암 유발 기전은 매우 다양한 반면 암 억제 신약개발의 타겟은 인산화효소에서 크게 벗어나지 못하고 있는 상황에서 본 연구는 새로운 암 억제 신약개발의 타겟군을 제시, 신기전 신약개발의 가능성을 넓힐 수 있을 것으로 기대한다.
□ 국내 ‘학·연·산·병원’이 연합하여 기초부터 응용에 이르는 중개연구의 성공적인 사례로 자리매김함으로써 보다 활발하고 생산적인 ‘학·연·산·병원’ 연계를 촉진시킬 수 있을 것으로 기대한다.
□ 제한적이나마 암 전이 억제에 쓰이는 avastin 등 약물들의 경우 매년 최소 10억불 이상의 신규시장을 창출하고 있다. 따라서 본 연구를 통해 우수한 암 전이 약물이 개발된다면 그 이상의 가치 창출 효과를 기대할 수 있다.
용 어 설 명
1. 신기전
○ 기존에 알려지지 않은 고유하고 새로운 기전(mechanism). 기존에 알려지지 않은 기전을 이용하게 되면 기존에 출시되어 있는 약과는 전혀 다른 개념의 신약을 개발할 수 있다.
2. First-In-Class
○ 기존에 없던 새로운 기전으로 특정 질병을 치료할 수 있는 약물
3. lysyl-tRNA synthetase (KRS)
○ 생물은 20종의 아미노산을 단백질로 전환하는데 필요한 필수요소로서 aminoacyl-tRNA synthetase (ARS)라는 단백질을 사용한다. 그중 lysine 아미노산을 담당하는 단백질이 lysyl-tRNA synthetase (KRS) 이다. KRS를 포함한 ARS들은 오랫동안 단백질 합성 인자로서 알려져 왔으나 최근 연구결과들은 이들이 단백질 합성뿐만 아니라 다양한 환경에 반응하여 세포의 성장, 사멸, 분화, 노화 등을 조절하는 핵심인자임을 보여주고 있다.
4. 라미닌(라미닌수용체)
○ 세포 및 조직의 주변을 구성하는 다양한 단백질들이 네트워크를 형성하여 기저층을 이루고 있는데 이 성분중의 하나가 라미닌이다. 라미닌은 세포의 분화, 접착 및 이동에 중요한 역할을 담당한다. 라미닌 수용체는 라미닌과 결합, 라미닌 자극신호를 전달하는 역할을 담당한다. 라미닌수용체의 과발현은 다양한 암의 전이와 관련 있음이 밝혀져 있고 암전이 마커로 잘 알려져 있다.
그 림 설 명
ⓐ 설명
- 라미닌수용체는 세포밖에 존재하는 라미닌이라는 폴리머를 통해 세포의 이동을 돕는 수용체임
- KRS는 세포막에 존재하는 라미닌수용체와 결합하여 수용체의 안정화를 도움으로써 라미닌을 통한 암세포의 전이를 촉진함
ⓑ 설명
- 약물은 KRS 구조내에서 라미닌수용체와 결합하는 부위에 결합하여 KRS와 라미닌수용체의 결합을 방해함.
- KRS에 결합되지 못한 라미닌수용체는 빠른 속도로 분해되어 암의 전이가 일어나지 못함.