바이오인

 

 

□ 국내 연구진이 세포내 안테나인 섬모*의 기능이상이 장기발생에 미치는 영향을 규명해 냈다. 선천성 희귀유전질환 ECO 증후군**이 섬모의 이상 때문임을 뒷받침하는 연구결과로 섬모의 기능이상과 관련된 비만이나 암, 감각계 질환 등 연구에 기여할 것으로 기대된다.

* 섬모(cilia) : 세포 표면에 있는 소기관으로 외부의 다양한 자극이나 신호를 인식하여 세포내로 전달하는 안테나 역할을 한다.

** ECO 증후군(Endocrine-Cerebro-Osteodysplasia) : 태아의 발생과정 중 신경계, 내분비계, 골격계 기관 형성에 심각한 이상을 유발하는 유전질환

 

o 동국대 약대 고혁완 교수와 연세대 의대 복진웅 교수가 주도한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업, 바이오·의료기술개발사업 등의 지원을 받았고 연구결과는 미국립과학원회보(PNAS) 온라인판 5월 22일자에 게재되었다.

(논문명 : Intestinal cell kinase, a protein associated with endocrine -cerebro-osteodysplasia syndrome, is a key regulator of cilia length and Hedgehog signaling )

 

□ ECO 증후군의 발병 원인 유전자는 ICK* 유전자의 돌연변이 때문인 것으로 이미 알려져 있었지만 인산화효소인 ICK 유전자 이상이 어떻게 신경, 내분비, 골격 등 광범위한 장기발생에 영향을 주는지에 대해서는 알지 못했다.

* ICK(Intestinal Cell Kinase) : 소장 내 미세융모 세포에서 분리된 인산화효소로세포주기 조절 등에 관여함

 

□ 연구팀은 ICK 유전자 염기서열 변화가 세포내 다양한 신호처리를 돕는 섬모의 길이 조절에 영향을 미쳐 결과적으로 다양한 장기의 발생에 심각한 이상을 유발한다는 사실을 밝혔다.

o 유사한 섬모기능 이상에 의한 다양한 질병의 이해에 실마리가 되는 한편 섬모 활성조절 약물 개발연구에 활용될 것으로 기대된다.

 

□ 실험모델로 사용한 ICK 단백질이 만들어지지 않는 생쥐는 정상생쥐와 달리 ECO 증후군에서처럼 뇌실에 뇌 척수액이 비정상적으로 축적되거나 손가락이나 발가락이 한쪽에 6개 이상 존재하는 이상이 관찰되었다.

o ICK가 섬모형성에 관여하는 단백질을 인산화시키지 못해 섬모가 길어지면 섬모가 신호를 분류하고 전달하는 허브로서의 기능을 제대로 수행하지 못하면서 각종 장기를 만드는 데 중요한 발생신호인 헷지혹* 신호가 활성화되지 못해 발생이상이 나타난다는 것이다.

* 헷지혹(hedgehog) : 이 단백질에 이상이 있을 때 초파리의 번데기가 마치 고슴도치(hedgehog)처럼 삐죽삐죽하게 생겨 붙여진 이름으로 발생과정에서 중요한 역할을 하는 한편 줄기세포 유지 등에도 관여하여 암 등과의 관련성도 알려져 있다.

 

□ 고 교수는“그동안 원인이 불분명했던 희귀 유전질환 발병원인이 세포 소기관인 섬모 기능 이상에 의한 세포내 신호전달 문제 때문이라는 것과 인간에서 질병을 유발하는 유전자 변형이 동물모델에서도 유사한 질병을 유발한다는 것을 입증한 것”이라고 밝혔다.

o 또한 연구팀은 ICK 인산화효소를 조절하는 약물발굴을 목표로 섬모기능 이상에 의한 다양한 질병 연구를 계속한다는 계획이다.

 

 

 

 

 

2009년 Am J Hum Genet. 논문에 태아 발생 질환 가계도 연구결과로서 최초로 알려진 선천성 유전 질환인 ECO 증후군 (Endocrine-Cerebro- Osteodysplasia)은 태아의 발생과정 중에서 신경계, 내분비계, 골격계 장기 발생에 심각한 이상을 유발하는 질병으로 보고되었다. 인간 유전학 연구 기법을 활용한 ECO 증후군 가계도 분석 결과 발병 원인 유전자는 기존에 소장에 있는 미세융모 줄기세포가 주로 존재하는 소장 음와(crypt)에서 처음으로 알려진 ICK (Intestinal Cell Kinase) 유전자 돌연변이에 의하여 발생한다는 사실이 밝혀졌다. 그러나 ICK 유전자 이상이 왜 이렇게 다양한 인체 장기 발생에 영향을 주는 지에 대한 연구는 이루어지지 않았었다.

 

ECO 증후군 원인 유전자인 ICK의 질병 유발 기전을 규명하기 위하여 연구를 진행하던 중 ICK 유전자가 원생생물에서부터 고등생물에 이르기까지 진화적으로 잘 보존이 되어있다는 사실을 알게 되었다. 그리고 녹조류 원생생물인 클라미도모나스에서 ICK 유사 유전자가 클라미도모나스 편모 생성에 중요하게 작용한다는 선행 연구 보고에 착안하여 인체에서도 ICK 유전자가 대부분의 인체 세포에 존재하는 편모 유사 세포소기관인 섬모의 생성과 기능 이상을 유발할 가능성에 대하여 연구를 진행하게 되었다.

 

먼저 배양한 세포에 ICK 유전자를 과다 발현했을 때 섬모의 길이가 짧아지거나 만들어지지 않았고 이와 반대로 ICK 유전자의 효소 활성을 제거했을때 섬모의 길이가 반대로 길어진다는 사실을 밝히게 되었다. 이 결과를 통하여 ICK 유전자의 기능이 세포내 섬모의 길이를 적절하게 조절하는 기능을 담당할 가능성을 밝히게 되었다. 이 결과를 토대로 ICK 유전자의 섬모 길이 조절 기능이 ECO 증후군을 유발하는 지를 알아보기 위하여 ICK 유전자가 제거된 마우스 동물모델을 제작하여 발생 과정 이상을 분석한 결과 ICK 유전자 적중 마우스에서 ECO 증후군과 동일한 수뇌증, 다지증, 구순열과 같은 발생 이상 증후군을 관찰하게 되었다. 이를 통하여 ICK 유전자 적중 마우스가 ECO 증후군을 연구하는데 적절한 질환 동물 모델임을 입증하였다.

 

 

최근에 발달 장애, 감각계 기능 이상, 줄기세포 유지, 비만 및 암 발생과 같은 다양한 세포 기능에 관여한다는 사실이 밝혀지면서 많은 관심을 받고 있는 세포소기관인 섬모가 다양한 세포내 신호 전달을 조절한다는 사실로부터 ECO 증후군의 발병 기전을 질환 동물 모델인 ICK 유전자 적중 마우스에서 규명하기 위하여 섬모의 기능과 장기 발생 신호의 영향을 관찰한 결과 ICK 유전자 결손에 의한 비정상적인 섬모의 크기가 생체 내 중요한 세포내 신호인 헷지혹 신호 전달을 감소시킨다는 사실을 밝혀내게 되었다. 그리고 ECO 증후군을 유발하는 동일한 ICK 유전자 염기서열 변화가 섬모의 길이를 크게 하고 헷지혹 신호 전달을 감소시킨다는 사실도 입증하였다. 이 연구는 ICK 유전자의 기능이 진화적으로 잘 보존이 되어 있고 인체 발생 과정 중에서 헷지혹 신호 전달 조절을 통한 다양한 장기 발생에 관여한다는 사실을 밝히게 되었다. 최종적으로 ECO 증후군 원인이 ICK 유전자 활성 감소에 의한 섬모의 기능 저하가 원인임을 규명하게 되었다. 즉 ECO 증후군도 섬모 기능 이상 증후군인 ciliopathy임을 알게 되었다.

 

선천성 희귀 유전질환의 원인이 세포 신호 전달 조절 세포소 기관인 섬모의 기능 이상에 의한다는 결과로부터 파급효과를 예상할 수 있다. ICK 유전자의 기능 제어를 통한 감각수용체 기능 조절, 비만, 암발생 및 줄기세포 유지 관련 세포내 신호전달 제어이다. 특히 ICK는 그 기능이 인산화 효소이므로 약물 타겟으로서 제어하기가 용이하여 신약 개발에 응용될 가능성이 높다.

 

 

 

 

 

○ 미국국립과학원에서 매주 발행하는 자연과학분야 국제학술지

 

○ 외부 감각신호를 세포 내로 받아 들이는 세포소기관으로 생성이나 기능에 이상이 있는 경우 다양한 질병과의 관련성이 보고되고 있음. Hedgehog, Wnt, Notch와 같은 세포의 기본적인 신호전달을 조절한다고 알려짐

 

○ 특정 유전자를 분자생물학적인 기법을 활용하여 게놈(genome)상에서 제거하여 그 유전자의 기능을 없앤 유전자 조작 마우스

 

○ 세포주기(cell cycle) 및 암 발생에 관여한다고 알려진 소장 내 미세융모세포에서 분리된 인산화 효소

 

○ 태아의 발생과정 중 신경계, 내분비계, 골격계 기관 형성에 심각한 이상을 유발하는 선천성 유전질환으로서 ICK 유전자의 염기서열 변화에 의해서 발병함

 

○ 척추동물에서 장기발생이나 줄기세포의 유지 및 특정세포로의 분화를 유도하는 신호전달 단백질. 신호전달 이상시 장기 발생, 암, 비만 등에 관여함

 

○ 운동성 섬모 및 비운동성 섬모의 기능 이상에 의한 유전질환의 총칭으로 병리적으로 호흡기 장애, 뇌수종, 신경 발생 이상, 다낭성 신장 질환 및 비만과 같은 병리적 증상을 공통적으로 보임

 

○ 뇌 안쪽 뇌실에 존재하는 뇌척수액이 알려지지 않은 원인에 의해서 과도하게 뇌실에 축적되어서 뇌압을 상승시키는 질환. 뇌 발달이나 기능의 장애나 생명을 위협할 수 있다.

 

 

(왼 쪽) ICK 유전자 결손 마우스(ICKtm1a/tm1a)는 정상 마우스(ICK+/+)와 달리 발생과정 중 뇌의 부종(위)이 나타나고 뇌 단면을 H&E 조직염색법으로 염색해 본 결과 뇌실이 확장되는 수뇌증(아래)이 관찰되었다.

(오른쪽) ICK 유전자 결손 마우스(ICKtm1a/tm1a)는 정상 마우스(ICK+/+)와 달리 손가락과 발가락이 6~7개인 다지증과 자뼈(Ulna)가 굽어지는 뼈 형성 이상이 관찰되었다.

  

그림 2. ICK 유전자 억제에 따른 발생이상

NIH3T3 세포에서 ICK 유전자 발현을 억제했을 때(오른쪽 패널, ICK-shRNA #3-26) 억제하지 않았을 때(왼쪽 패널, CTRL-shRNA#8)에 비해 섬모(초록색)가 길어지고 장기발생에 중요한 신호전달단백질 Gli2(빨간색)가 섬모의 끝부분이 아닌 비정상적으로 섬모에 존재하여 장기발생을 위한 헷지혹 신호가 세포내에서 감소