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핵심내용

- 암세포 사멸을 유도, 항암제의 부작용이 낮은 약물전달 플랫폼 개발 기대 -

□ 국내연구진이 항암제가 정상세포가 아닌 암세포만 공격하도록 유도하는 저분자화합물을 발굴해냈다. 향후 기존 항암제를 보완하여 항암효과 개선과 부작용 극복에 기여할 것으로 기대된다.

o 고려대 화학과 김종승 교수 연구팀이 미래창조과학부가 추진하는 리더연구자지원사업(창의)의 지원으로 수행한 이번 연구의 결과는 화학분야 국제학술지 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society) 11월 17일자 온라인판에 게재되는 한편 12월 24일 프린트판 표지논문으로 게재될 예정이다.

(논문제목 : Mitochondrial Induced and Self-Monitored Intrinsic Apoptosis by Antitumor Theranostic Prodrug: In Vivo Imaging and Precise Cancer Treatment. 암세포 미토콘드리아 매개 세포사멸 유도 및 실시간 모니터링 세라그노스틱 프로드러그: 동물 모델 이미지와 정밀한 암세포 표적 치료 효과)

□ 뛰어난 효능에도 불구하고 항암제가 암세포 이외 정상세포에까지 영향을 미치는 경우 탈모나 구토, 어지러움, 급격한 체중감소 같은 부작용을 겪을 수 있다.

o 때문에 암세포만을 표적으로 사멸시킴으로써 항암효과를 향상시키는 한편 정상세포의 손상을 줄여 부작용을 줄일 수 있는 방법에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

□ 연구팀은 암세포 특이적인 고농도의 세포내 과산화수소에 반응해 결합하고 있던 항암제(5-FU*)를 방출, 암세포만을 공격하는 물질을 발굴했다.

* 5-FU(5-플루오로우라실, 5-Fluorouracil) : 널리 사용되는 항암제로 세포내 DNA 합성을 저해하거나 RNA 기능 장애를 유발하여 암세포를 사멸 시킨다.

** 세라그노스틱7 : 세라피(therapy, 치료)와 다이그노스(diagnose, 진단)의 합성어인 세라그노스틱의 의미처럼 질병의 치료와 진단을 동시에 하는 화합물로 이번 연구에서 특히 암세포 표적 활성을 극대화시켜 발굴된 물질

o 정상세포에 비해 과산화수소 농도가 10배 가량 높은 암세포의 특성을 이용해 과산화수소가 많이 만들어지는 암세포의 미토콘드리아*를 공격하여 세포사멸을 유도하는 원리로 항암제의 부작용을 낮추기 위한 약물전달 플랫폼으로 응용될 것으로 기대된다.

* 미토콘드리아 : 에너지 대사 및 활성산소 항상성 유지 세포소기관

□ 실제 표적항암제(세라노스틱7)를 인간의 암세포를 피하에 주사해 암을 유도한 생쥐모델에 투여한 결과 암 조직이 눈에 띄게 사멸되는 것으로 나타났다.

o 특히 표적항암제(세라노스틱7)는 이중나선 구조의 DNA를 이루는 두 사슬 가운데로 끼어들 수 있는 화합물(EtBr)을 포함, 암세포 사멸과정에서 나타나는 DNA 손상을 형광으로 모니터링 할 수 있다는 설명이다.

□ 김종승 교수는 “기존의 낮은 항암효과를 나타내는 약물을 다분자로 결합시켜 항암효과를 극대화시킴과 동시에 암세포의 미토콘드리아를 선택적으로 공격하여 사멸시키는 과정을 실시간으로 모니터링 할 수 있는 항암제 합성기술을 개발한 것”이라고 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

우리나라에서 각종 사망률 중 급격히 증가하고 있는 사인은 암으로 고령화 에 따라서 암 발생률도 같이 증가하고 있다. 암은 발병하는 각 조직의 특이성을 고려하여 진단과 치료를 하게 되지만 급성이거나 전이가 일어나면 발병 했던 조직의 한계를 넘어 전신으로 암세포가 급속도로 퍼져 생명을 위협하게 된다. 비록 암이 치료가 되었어도 재발의 위험이 있어 일반적으로 5년의 경과를 지켜 본 후, 완치판정을 받게 되는 질병이다. 따라서 실시간으로 암세포만을 특이적으로 진단 및 사멸 치료를 할 수 있는 물질인 세라노스틱(theranostic compound: therapy 치료 + diagnose 진단의 합성어) 개발이 절실한 상태이다. 지금까지 다양한 항암제들이 개발 되었지만 암세포들의 약물저항성(drug resistance)으로 인한 항암효과 저하 및 낮은 암세포 표적 사멸 기작으로 인한 부작용 문제들은 여전히 암을 정복하는데 장애요인 이었다.

2. 연구내용

본 논문에서 연구진이 합성한 세라노스틱 물질은 1950년도에 개발된 5-플루오로우라실(5-fluorouracil,5-FU)이라는 항암제를 포함하고 있는데 5-플루오로우라실 단독으로는 암세포의 약물저항성 때문에 대장암의 경우, 약 10~15%의 낮은 치료효과를 갖고 있어, 임상에서 5-플루오로우라실은 이리노테칸(Irinotecan)과 옥살리프랜틴(Oxaliplantin)과 함께 투여함으로써 함암효과를 약 40~50%로 상승시킬 수 있도록 사용하고 있다.

본 연구진은 항암제의 낮은 암세포 표적 사멸을 개선하기 위해서 암세포가 특이적으로 함유하는 고농도의 활성산소(ROS, reactive oxygen species)인 과산화수소(H2O2)를 이용하였다. 일반적으로 정상세포와 비교하였을 때, 암세포는 H2O2를 약 5uM~1.0mM의 농도로 체내에서 발생시키며, 이들 활성산소는 대부분 세포 내 에너지 생산과 활성산소의 항상성을 유지하는 미토콘드리아에 존재한다고 알려져 있다. 이러한 암세포 내의 H2O2에 의해 표적항암제(세라노스틱7)에 붕소 에스터 연결(boronic esters linkage)로 결합되어 있는 두 분자의 5-FU 항암제가 방출 되게 합성함으로써 약물효과를 높였고, 정상 세포에 대한 손상을 줄이고 암세포만을 공격하여 암세포 특이적인 고농도의 미토콘드리아 활성산소에 의해서 세포사멸을 유도하게 고안 하였다. 또한 세라노스틱 약제로써 DNA에 구조적으로 결합하여 DNA 손상을 추가적으로 유도함과 동시에 형광 ethidium bromide 분자를 가지고 있어 실시간으로 암세포 사멸을 측정할 수 있는 물질로 합성하였다. 예상대로 in vivo mouse xenograft model에서 밝혀진 메커니즘 연구에서 표적항암제(세라노스틱7)는 기존의 항암제 5-FU의 항암기작과는 다른 경로인 미토콘드리아 매개 세포사멸을 효과적으로 이끌어 내는 것으로 밝혀졌다.

3. 기대효과

본 연구는 기존의 낮은 항암효과를 나타내는 항암제를 다분자로 결합시켜 항암효과를 극대화시킴과 동시에 약물저항성을 극복할 수 있다는 새로운 패러다임을 제시하였고, 동시에 암세포의 미토콘드리아만을 특이적으로 공격하여 암세포사멸을 보다 정밀하게 유도하고, 세포사멸을 실시간으로 형광으로 진단할 수 있는 새로운 세라노스틱 항암제를 합성한데 본 연구의 의의가 있으며, 기존 임상에서 사용되는 항암제 중에 약물저항성으로 인해 항암효과가 저하된 약물들의 항암효과 증대와 항암치료 부작용 최소화에 기여할 것으로 기대됨.

연 구 결 과 문 답