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핵심내용

- 암세포 혈액 내 생존·순환 제어로 암전이 억제 가능성 열어 -

□ 국내 연구진이 간암세포에 많이 존재하고 간암세포로 하여금 암줄기세포의 성향을 갖게 하여 다른 장기로 전이되도록 촉진하는 막단백질(TM4SF5*)이 혈액 속에서 생존하고 순환하도록 하는 세포신호전달 체계를 규명하고 이를 제어하는 기술을 개발함에 따라, 암전이 억제에 한 걸음 나아가게 되었다. 
* TM4SF5 : 세포막을 네 번 통과하는 막단백질로, 정상적인 간 상피세포에는 거의 존재하지 않지만, 섬유화 및 암화된 간 상피세포에서 많이 존재함
  o 서울대 이정원 교수 연구팀이 미래창조과학부와 한국연구재단의 기초연구사업(중견연구자, 선도연구센터) 등의 지원으로 수행한 이번 연구는 간과 관련된 의약학 분야 권위지인 Hepatology 온라인판(1월 27일자)에 게재되었다.
(논문제목: Interaction of tetraspan(in) TM4SF5 with CD44 promotes self-renewal and circulating capacities of hepatocarcinoma cells)
 
□ 연구팀은 간세포가 장기적인 손상이나 염증 등으로 섬유화*되거나 암화되면, TM4SF5가 과다하게 발현되어 간질환 심화에 중요한 역할을 한다는 사실을 지난 2008년, 2012년에 각각 밝혀냈다. 
* 간섬유화 : 간세포의 다양한 염증 작용으로 세포외기질(extracellular matrix)이 대량 생성되어 조직에 축적되고, 결국 세포의 증식이 활발해져 간 기능이 저하하는 현상
  o 따라서 TM4SF5의 섬유화, 암화, 및 암전이 과정에서의 역할을 규명하고 이를 제어하는 단서를 확보하고자 꾸준히 노력해왔다.  
     
□ 연구팀은 TM4SF5가 다른 막단백질(CD44*)과 결합이 가능한 세포(TM4SF5와 CD44를 발현하는 세포)를 간에 직접 찔러 암이 형성되도록 하면, 그 암덩어리로부터 이탈한 전이능력을 가진 암세포들이 6주가 경과되어도 혈액 속에 살아남아 다른 장기로 전이되고 소수의 세포라도 자가 재생을 통해 전이암을 일으킨다는 사실을 동물실험을 통해 확인하였다. 
* CD44 : 세포막을 한 차례 통과하고 히알루론산(HA)과 결합하는 막수용체이며, 여러 암줄기세포의 마커로 인지되고 있음.
  o 또한 연구팀은 TM4SF5나 CD44가 서로 결합하지 못하거나 각각 생합성(혹은 발현이 억제)되면, 암줄기세포로서의 성향이 나타나지 않아 혈액 속에서 살 수 없고, 자가복제능력이 떨어지게 되어 다른 장기에서 전이암을 형성하지 못함을 규명하였다.
  o 특히 연구팀이 TM4SF5의 억제제로 자체 개발한 약물(TSAHC*)이 TM4SF5와 CD44의 결합을 저하시켜 암줄기세포 성향과 암전이 능력 억제를 증명하였다. 
* TSAHC : 본 연구팀이 TM4SF5의 저해제로 개발하고 있는 천연물 유래 소분자합성 약물로, 2009년 TM4SF5에 의한 간암형성, 2012년 간섬유화를 억제할 수 있는 것으로 보고됨
 
□ 이정원 교수는 “이 연구는 간섬유화 및 간암에 대해 지난 10여 년간 꾸준히 수행한 결과의 일환으로, 암전이 과정에서 중요한 역할을 하는 TM4SF5가 다른 막단백질과 결합, 상호작용하는 신호체계를 제어하면 암전이를 억제할 수 있음을 증명하여, 향후 간섬유화 및 간암 치료제 등에 적극 활용될 것으로 기대한다”고 밝혔다.

상세내용

 연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  인간의 생명을 위협하는 대표적인 질병 중의 하나인 암은, 1차적인 수술의 방법으로 암덩어리를 제거하거나, 방사선 혹은 항암제 치료를 통하여 암덩어리의 증식을 억제하는 방법들이 임상적으로 적용되고 있다. 하지만, 암치료율을 향상시키어 우리의 삶을 암으로부터 안전하게 지키지 못하고 있는 이유들 중에 항암제 내성 및 암전이에 의한 재발병의 경우들이 있다. 암덩어리를 구성하는 암세포들이 서로 각기 다른 특성을 가지고 있으며, 이들 중 일부 이동성과 침윤성이 강한 암세포가 상피-중배엽세포 전이(Epithelial-Mesenchymal Transition)의 과정을 거쳐 암덩어리로부터 이탈(dissemination)하여 다양한 세포기능 조절인자들(growth factors, cytokines, chemokines), 세포외기질(collagen, fibronectin, laminin 등), 면역세포, 혈관생성세포, 섬유소세포 등이 존재하는 종양미세환경과 소통하며 이동(migration) 및 침윤(invasion)하여 혈관 혹은 림프절(lymph nodes)을 만나 그 흐름을 타고서 제2의 장소로 이동하여 다시 적당한 세포외부 미세환경을 가지는 곳을 찾아 정착함으로써 전이암이 생긴다. 이러한 복잡한 암전이 과정동안에, 암세포 외부의 미세환경(tumor microenvironment)과 세포 내부 사이에 소통이 원활히 일어나, 외부미세 환경에 존재하는 여러 요소들을 이용하여 암세포 자신의 생존, 이동, 침윤의 능력을 확보하고자 한다.  이러한 암세포와 미세환경 간의 소통을 위해서는 막단백질들의 기능과 역할이 절대적으로 중요할 것이며, 이들의 기능 억제 및 조절이 (암)세포의 이동, 침윤 그리고 나아가 암전이를 억제 조절할 수 있는 전략이 될 것이다.

2. 연구내용
  이정원 교수 연구팀은 막단백질들 중에 세포의 부착, 세포-세포 부착, 세포형태(morphology), 이동, 및 침윤 조절에 관련하는 세포막단백질들의 역할 및 작용기전을 연구하고 있다. 다양한 종류의 세포막단백질 혹은 수용체들의 세포기능 관련 역할과 세포신호전달 체계를 규명하고, 특히 TM4SF5가 세포 이동 및 침윤과 관련하여 얼마나 중요한지 알고자 다각적으로 연구하여왔다.
TM4SF5 단백질이 간암, 대장암 등을 포함한 다양한 종류의 암에서 높게 발현되며 상피-중배엽세포 전이(Epithelial-Mesenchymal Transition)를 유도하는 것으로 이정원 교수 연구팀에 의해 이미 확인되어 왔던 바, 본 연구에서는 추가적으로 TM4SF5 단백질에 의한 종양 세포의 자가복제능력(암줄기세포성향) 및 혈액 내 생존 및 순환(circulating tumor cell)에 관한 연구가 새로이 이루어진 것이다. TM4SF5에 의한 자가복제능력 유도 기작이 가능한지를 TM4SF5 단백질의 발현을 조절한 간암세포주를 통해 알아보았는데, TM4SF5 단백질을 발현하는 세포는 혈청 성분과 부착환경이 없는 상황에서 소수의 세포로도 원형구(spheroid)를 이루며 잘 자랐으며, 이러한 자기재생능력 혹은 암줄기세포성향은 CD44의 동시 발현과 결합에 의존적인 신호전달 체계 활성화에 의해 가능한 것으로 확인되었다. 또한, 본 연구팀이 TM4SF5 저해제로 개발하고 있는 TSAHC를 처리하였을 때, CD44 단백질이 TM4SF5 단백질로부터 유리되어지고 원형구(spheroid)의 형성이 되지 않는 것으로 보아, TM4SF5 단백질과 CD44 단백질의 결합이 원형구(spheroids) 형성에 중요함을 확인할 수 있었다. 한편, TM4SF5와 CD44의 결합에 따른 신호전달 체계를 암줄기세포성향(자가복제능력) 및 암전이 능력과 관련하여 확인 규명하였으며, 이 신호전달체계가 TSAHC에 의해 조절될 수 있음을 확인하였다. 나아가, TM4SF5를 발현하는 세포를 생쥐 간에 직접 찌르고 6주 후에 생쥐의 혈관을 조사하였을 경우, 찔렀던 세포들이 생존하고 있고 이들이 폐나 (소)대장과 같은 장기로 이동 전이할 수 있으며, 이러한 전이가 TM4SF5나 CD44의 발현을 낮추거나 TM4SF5 억제제인 TSAHC의 처리할 경우에 억제됨을 확인하였다.    
 
3. 기대효과
  학문적인 차원에서 볼 때, 본 연구는 간상피세포의 막단백질인 TM4SF5와 CD44의 발현과 결합 그리고 그들의 상호작용에 따른 신호전달 체계 활성화가 자가복제능력 혹은 암줄기세포성향을 갖도록 초래하고 이로 인해 간암세포가 다른 장기로 전이되기 전에 혈액 혹은 림프절을 통과하며 생존하는 능력을 가지는 순환암세포(Circulating Tumor Cells)로 역할하게 하는 메커니즘을 밝힌 의미가 있다.
  기술적인 차원에서 볼 때는, 암전이 억제를 위해 단일 단백질에 의한 세포기능을 제어하고자하는 것이 아니라, 본 연구결과에서는  다른 단백질과의 결합 및 상호작용을 통한 신호체계를 제어하는 기술 개발이 암전이 억제를 위한 기반이 된다는 점이 새롭게 확보되어, 추후 복합적인 단백질 네트워크 제어 연구의 모델이 된다는 의미가 있다.
  의약학적 및 산업적인 차원에서 볼 때는, 본 연구에서 밝힌 기전의 제어 기술을 활용할 경우, 암전이 억제를 위한 신약후보물질의 새로운 타깃으로서 TM4SF5가 간섬유화, 간암, 간암전이의 과정에 중요함을 추가적으로 확인함으로써, TM4SF5를 표적하는 것이 전주기적 간질환 억제제 개발에 기반으로 활용될 수 있을 것이다.    

연 구 결 과  문 답

...................(계속)

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