바이오인

핵심내용

- 다양한 선천적·후천적 주파수 특이난청 진단 및 치료 가능성 열어 -

□ 국내 연구진이 체내 청각기관인 달팽이관이 다양한 소리를 한꺼번에 들어도 고음과 저음 등 소리주파수에 따라 각각의 소리를 구별할 수 있는 능력을 얻게 되는 과정을 밝혀 다양한 난청의 원인 규명과 치료법 개발에 활용될 것으로 기대된다. 

  o 연세대 복진웅 교수가 주도하고, 최재영, 손은진 교수 및 마지현 박사과정생 등이 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구자) 등의 지원으로 수행되었고, 자연과학분야 권위지인 미국립과학원회보(PNAS) 3월 9일자에 게재되었다.
(논문제목: Conserved role of Sonic Hedgehog in tonotopic organization of the avian basilar papilla and mammalian cochlea)
 
□ 달팽이관이 다양한 소리를 인식해 구별해내는 능력은 동물세계에서 천적과 먹잇감의 소리를 구별하는 등 생존하는데 필수적인 요소일 뿐만 아니라, 사람들 사이에서는 의사소통이나 음악감상 등 일상생활에서도 매우 중요한 역할을 한다.  

  o 이처럼 달팽이관이 다양한 소리를 각각의 주파수에 따라 구별해 감지하는 능력은 달팽이관 속 청각세포들이 특이적으로 배열된 토노토피* 구조 때문이라는 것이 50여 년 전 게오르크 폰 베케시(Georg von Békésy, 1961년 노벨생리의학상 수상자) 박사에 의해 규명되었다. 
* 토노토피(tonotopy) : 사람을 포함한 척추동물이 다양한 소리를 한꺼번에 들어도 소리를 구별해 인식할 수 있는 것은 청각기관의 특수한 구조적 특징 때문임. 즉, 달팽이관의 한쪽 끝에 위치한 청각세포는 고음(높은 주파수의 소리)을 인식하고, 반대편으로 갈수록 점점 저음(낮은 주파수의 소리)을 인식하게 됨. 이처럼 위치에 따라 각기 다른 주파수를 구별하여 인식하는 달팽이관의 구조적인 특징을 tonotopy라고 함. Tonotopy에서 "tono-"는 “tone”, 즉 음조를 나타내고, “-topy"는 ”place“, 즉 위치를 나타내는 그리스어의 합성어임. 따라서 ‘tonotopy’는 각기 다른 주파수의 소리(tono-)를 달팽이관의 각기 다른 위치(-topy)에서 구별하여 인식한다는 의미임.

  o 그러나 지금까지 조류(닭)* 이외의 동물(포유류)의 달팽이관이 어떻게 이러한 특수한 배열, 즉 토노토피 구조를 갖게 되었는지에 대해서는 알려지지 않았다. 
* 2014년 미국 국립보건원과 버지니아대학 연구팀에 의해 신호전달물질(레티노인산과 Bmp7)이 조류 청각기관의 토노토피 형성에 중요한 역할을 한다는 사실을 밝힘(Nature Communications)

□ 연구팀은 달팽이관이 형성되는 과정에서 체내 신호전달물질(Shh*)이 달팽이관의 위치에 따라 각기 다른 강도로 영향을 주고, 이 신호 강도의 차이는 각기 다른 유전자의 발현을 유도하여, 결국 달팽이관의 위치에 따라 특정 주파수에 민감한 청각세포를 형성한다는 사실을 밝혀냈다(한쪽 끝에는 고음을, 반대편으로 갈수록 저음을 인식하는 청각세포 형성).  
* Shh(Sonic Hedgehog) : 척추동물의 다양한 장기 발생에 중요하게 작용하는 단백질로, 특정 유전자를 발현함. Shh에 의해 유발된 신호는 세포분열을 통한 증식 또는 특정한 세포로의 분화를 유도함. Shh 신호전달에 이상이 생기면 다양한 선천적, 후천적 질환을 유발하는 것으로 알려짐. 

  o 또한 연구팀은 조류에서 토노토피 형성에 중요하다고 알려진 신호전달물질(레티노인산, Bmp7)의 발현도 Shh에 의해 조절됨을 확인하였다. 즉, 포유류와 조류 모두 Shh 신호전달물질이 토노토피 형성에 결정적인 역할을 한다는 것이다.
  
□ 복진웅 교수는 “이 연구는 지금까지 풀리지 않았던 질문인 달팽이관이 여러 소리를 한꺼번에 들어도 어떻게 각각의 소리를 주파수에 따라 구별할 수 있는지에 대한 해답을 제공한 결과”라며, “다양한 선천적 혹은 후천적인 요인으로 특정 주파수의 소리를 듣지 못하는 주파수 특이적 난청을 진단, 치료하는데 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다”고 밝혔다. 

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
○ 달팽이관이 다양한 주파수의 소리를 인식하여 구별해 내는 능력은 동물세계에서 천적과 먹잇감의 소리를 구별할 수 있게 하여 생존에 필수적일 뿐 아니라, 사람들 사이에 언어를 통한 의사소통과 음악 감상 등 일상생활에 매우 중요한 역할을 한다. 이러한 달팽이관의 소리주파수 구별 능력은 달팽이관 내 청각감각세포인 유모세포(hair cell)를 포함한 다양한 세포와 조직이 달팽이관의 위치에 따라 특이적인 배열을 하고 있는 tonotopy 구조에 의해 가능하다는 것이 50여 년 전 Georg von Békésy 박사에 의해 규명되었으며, 그 공로로 Békésy 박사는 1961년 노벨생리의학상을 수상하였다. 하지만, 최근까지 달팽이관이 형성되는 과정에서 어떤 기전에 의해 tonotopy 구조를 갖게 되는지 알려지지 않았다.
○ 최근 미국 국립보건원의 Kelley 박사 연구팀과 버지니아대학 Corwin 박사 연구팀이 조류(닭)의 청각기관을 이용하여 신호전달물질인 레티노인산(retinoic acid)과 Bmp7이 조류 청각기관의 tonotopy 형성에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀 2014년 Nature Communications 저널에 2편의 논문을 발표하였다. 하지만, 과연 레티노인산과 Bmp7이 사람을 포함한 포유류의 tonotopy 형성에도 중요한 역할을 하는지 밝혀지지 않았다. 
 
2. 연구내용
○ 본 연구팀은 조류(닭)와 포유류(생쥐) 모델을 둘 다 이용하여 두 가지의 질문을 던졌다. 첫 번째로 ‘과연 Kelley 박사와 Corwin 박사가 규명한 레티노인산과 Bmp7 신호물질이 포유류의 tonotopy 형성에도 중요한 역할을 할 것인가?’, 그리고 두 번째로 ‘레티노인산과 Bmp7 신호물질을 조절하는 상위조절인자는 무엇인가?’였다.

○ 조류에서 밝혀진 신호물질이 포유류 달팽이관의 tonotopy 형성에도 중요한 역할을 하는가에 대한 해답을 얻기 위해 포유류(생쥐)의 달팽이관에서 신호전달체계를 선택적으로 조절할 수 있도록 제작된 유전자변형마우스 모델을 이용하였다. 달팽이관이 형성될 시기에 청각기관은 처음부터 달팽이 모양이 아니고 럭비공 모양의 청각기관 전구체(premordium)인 이낭(otocyst)에서 하나의 관이 형성되어 뻗어 나오고 점진적으로 길어지면서 달팽이관 모양을 만들게 된다. 연구팀은 포유류 달팽이관이 형성되는 시기에 조류와는 달리 레티노인산과 Bmp7가 아닌 Sonic Hedgehog (Shh) 신호물질이 발달 중인 달팽이관의 위치에 따라 각기 다른 강도로 영향을 주게 되며, 이러한 신호 강도의 차이가 위치 특이적으로 각기 다른 유전자 발현을 유도하여, 궁극적으로 달팽이관의 위치에 따라 각기 다른 주파수의 소리를 감지할 수 있는 청각감각세포를 형성하게 된다는 사실을 밝혔다. 즉, ‘조류에서 밝혀진 레티노인산과 Bmp7 신호물질이 포유류의 tonotopy 형성에도 기여하는가’에 대한 대답은 ‘그렇지 않다. 포유류 달팽이관의 tonotopy 형성에는 다른 신호전달물질인 Shh이 중요하다’는 결론을 내리게 되었다.

○ 그렇다면, 조류의 tonotopy 형성에 중요한 레티노인산과 Bmp7 신호물질을 조절하는 상위조절인자는 무엇인가에 대한 해답을 얻기 위해 조류(닭)의 배아(embryo)의 청각기관 전구체인 이낭(otocyst)에 미세수술기법(micro-surgery)을 이용하였다. 연구진은 흥미롭게도 조류의 tonotopy 형성을 조절하는 레티노인산과 Bmp7 신호물질의 상위조절인자(upstream regulator)가 바로 포유류의 tonotopy 형성에 중요한 Shh 신호물질임을 밝혔다. 즉, 포유류와 조류 모두 Shh 신호물질이 가장 상위(upstream)에서 tonotopy 형성에 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 재미있는 것은 포유류와 조류에서 상위조절인자는 Shh 신호물질로 종간 공통점을 보이는 반면, Shh 신호물질 조절하는 유전자들은 각기 다른 것으로 나타나 종간 특이점을 보인다는 것이다.
      
 3. 기대효과
○ 본 연구는 사람을 포함한 포유류의 청각기관인 달팽이관이 tonotopy 구조를 형성하는 과정에 중요한 조절인자를 규명함으로써, 청각기관이 소리주파수를 구별하는 능력을 획득하는 과정을 보다 근본적으로 이해할 수 있는 계기를 마련했다. 이러한 연구결과를 토대로 사람에서 흔히 나타나는 특정 주파수의 소리를 듣지 못하는 주파주 특이적 난청의 원인을 규명하는데 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다. 

연 구 결 과 문 답

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