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핵심내용

근육줄기세포 노화 원인 규명, 늙은 근육 회춘의 길 열려

- 근육을 젊게하는 마이크로 알앤에이(RNA) 발견, 근육노화 극복 기대 -

□ 순수 국내연구진이 근육줄기세포의 노화를 조절하는 마이크로 알앤에이(micro RNA)를 발굴하여, 노화 근육줄기세포의 근육분화능 저하 원인을 규명하였다. 향후 근육줄기세포의 노화억제를 통한 노화성 근육감소증* 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다. 

 ㅇ 한국생명공학연구원(이하 생명연) 노화과학연구소 권기선 박사팀(교신저자: 권기선 박사, 제1저자: 이광표 박사/신여진 박사과정)이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 바이오･의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고, 특허출원 및 세계적 권위의 국제학술지인 진 앤드 디벨롭(Genes & Development) 저널에  7월27일자(한국시각 7월28일) 온라인 판에 게재되었다.
     (논문명 : miR-431 promotes differentiation and regeneration of old skeletal muscle by targeting Smad4)

□ 50대 후반부터 빠른 근육노화(근육감소증)로 인한 근육량 감소는 일상생활 활동장애를 유발하여 노인들의 독립적인 생활을 제한하고 경제활동을 위축시키게 된다. 또한 기초대사율을 저하시켜 인슐린 저항성을 높이고 2형 당뇨병 발생을 촉진시키는 등 2차 노인성질환(당뇨, 비만, 심혈관질환 등)을 유발하는 주요 원인이다. 
 
 ㅇ 노화된 근육줄기세포의 수적 감소 및 근육분화능 저하는 노화성 근감소증을 유발하는 주요 원인중 하나로 알려져있다. 근육노화를 촉진하는 외부인자로써 TGF-β* 단백질이 보고된 바 있으나, 근육줄기세포의 노화를 조절하는 내재적 인자 및 작용기전에 대해서는 아직까지 알려져 있지 않았다.
    * TGF-β(Transforming Growth Factor-beta) : 다양한 종류의 세포들에 작용하여 세포의 분열, 분화 그리고 생리 활성을 조절하는 성장인자
 
□ 연구팀은 젊고, 늙은 생쥐 근육에서 근육줄기세포를 분리하여 마이크로 알앤에이(micro RNA)를 비교 분석하여, 노화된 근육줄기세포의 분화능을 회복시키는 마이크로 알앤에이-431(micro RNA-431(miR-431))*을 새롭게 발견하였으며, 이 마이크로 알앤에이가 근육줄기세포의 분화능을 억제한다고 보고된 바 있는 TGF-β 신호전달체계의 하위 단백질인SMAD4**를 저해하는 사실을 규명하였다. 
     * miR-431(micro RNA-431) : 노화된 근육줄기세포의 분화능 및 재생능을 회복시키는 마이크로 알앤에이(micro RNA)
    ** SMAD4(SMAD family member 4) : TGF-β 신호전달을 매개하는 단백질중 하나로써, 현재까지 근육줄기세포 노화 조절 기능이 거의 알려지지 않음
 
 ㅇ 연구팀은 실험을 통해 노화된 근육줄기세포에서 miR-431의 발현이 현저히 감소되어 있음을 확인했으며, 노화된 근육줄기세포 및 늙은 마우스의 손상 근육에 인위적으로 miR-431을 발현시키면 노화로 인해 저하된 근육 분화 및 재생이 회복하는 것을 확인하였다.
 
 ㅇ 노화된 근육줄기세포에서의 miR-431의 감소로 인하여 그 타겟 단백질인 SMAD4가 증가하며, 이것이 늙은 마우스 근육에서 TGF-β 신호전달 활성화의 원인으로 작용하여 근육분화 및 재생능이 저하됨을 규명한 것이라고 할 수 있다.

 ㅇ 즉, 근육줄기세포가 노화됨에 따라 내재적 인자인 miR-431이 감소하며, 이것이 SMAD4 단백질의 증가를 통해, 근육분화 및 재생을 저해하는 TGF-β 신호활성화를 야기하여 근육감소를 촉진한다는 것이다.
 
□ 연구책임자인 권기선 박사는 “동 연구성과는 노화에 따른 근육감소증을 효과적으로 치료하기 위해서는 근육줄기세포의 노화억제가 필요한데, 근육줄기세포를 회춘시키는 조절인자로써 마이크로 알앤에이(micro RNA)가 중요하다는 사실을 밝힌 것”이라며,

 ㅇ “새로이 발굴된 miR-431을 통한 SMAD4 조절을 통해 근육줄기세포의 노화를 억제함으로써, 효율적인 근육감소 치료제뿐만 아니라 근육감소로 야기되는 2차 노인성질환(당뇨, 비만, 심혈관질환 등) 치료에도 큰 도움을 줄것으로 기대된다”고 밝혔다.

상세내용

 연구결과개요

 □ 연구배경

○ 노화로 인한 근육의 소실이 50대 후반부터 빠르게 진행되어 건강수명이 짧아지고 일상생활의 활동장애를 유발하게 된다. 노화성 근감소증(Sarcopenia)은 일상생활 활동장애를 유발하여 노인들의 독립적인 생활을 제한하며, 기초대사율을 저하시켜 인슐린 저항성을 높이고 2형 당뇨병 발생을 촉진시키는 등 2차 노인성질환(당뇨, 비만, 심혈관질환 등)을 유발하는 주요 원인이다.

○ 노화성 근감소증은 노화에 따른 호르몬 불균형, 운동신경 퇴화, 만성적인 염증반응, 산화적 스트레스 등에 기인한다고 알려져 있는데, 보다 근본적인 원인은 노화 근육줄기세포(Satellite cell/Myoblast)의 자기재생능 및 분화능 저하이다.  

○ 현재까지 알려진 근육노화 촉진인자로 TGF-β 단백질이 보고된 바 있는데, 노화 근육에서 증가하는 TGF-β 단백질이 하위 SMAD 단백질 신호전달체계를 활성화시켜 노화 근육줄기세포의 분화를 억제한다고 알려져 있다. 이렇듯 외적요인이 일부 보고되었으나, 근육줄기세포의 노화를 조절하는 내재적 인자 및 작용기전은 아직까지 알려져 있지 않았다.

○ 마이크로 알앤에이(miRNA)는 22개 nucleotide 로 구성되어, 타겟 mRNA의 단백질로의 전환을 조절하는 인자로 알려져 있는데, 근육 특이적 miRNA 가 존재하여 근육의 발생을 조절하는 다양한 단백질을 조절함으로써 근육의 크기, 기능 등을 조절함이 밝혀져 있다. 하지만, 근육줄기세포에서의 분화를 조절하는 miRNA는 제한적으로 알려져 있고, 특히 노화에 따른 분화능 저하를 제어하는 기능을 가진 miRNA는 밝혀진 것이 없기에, 이 분야에 대한 연구의 필요성이 꾸준히 제기되어 왔다. 

□ 연구내용

○ 연구팀은 젊고 늙은 마우스 근육에서 근육줄기세포를 분리하여, miRNA 프로파일을 비교 분석함으로써, 근육줄기세포 노화와 관련있는 다양한 miRNA를 동정하였다.

 
○ 이 연구에서 연구팀은 TGF-β 신호전달체계를 제어하는 하위 단백질인 SMAD4를 억제하는 새로운 노화 조절 miRNA로써 miR-431을 발견하였다.
      * TGF-β(Transforming Growth Factor-beta) : 다양한 종류의 세포들에 작용하여 세포의 분열, 분화 그리고 생리 활성을 조절하는 성장인자
    * SMAD4(SMAD family member 4) : TGF-β 신호전달을 매개하는 단백질중 하나로써, 현재까지 근육줄기세포 노화 조절 기능이 거의 알려지지 않음

○ 노화된 근육줄기세포에서 miR-431의 발현이 저해되어있으며, 반대로 타겟 단백질인 SMAD4 발현이 증가되어 있는 것을 확인하였다. 이에 노화근육줄기세포에 인위적으로 miR-431을 과발현 하거나, SMAD4를 발현저해 시키면, 젊은 근육줄기세포처럼 분화능이 회복되는 것을 확인하였다.

○ 노화 마우스의 근육에 손상을 유발한 후, 근육이 재생되는 실험을 진행한 결과, miR-431을 손상근육에 주입하였을 때, 젊은 근육처럼 근육의 재생이 빨라진다는 것을 확인하였다.

○ 즉, 본 연구의 성과는 근육줄기세포의 노화를 조절하는 miRNA로써 miR-431을 새롭게 발견하였고, 이를 통해 근육노화의 생리적 기전을 이해하게 되었을 뿐만 아니라, 근육노화의 대표적 현상인 근육줄기세포의 분화능 저하 및 근육량 감소를 제어할 수 있는 치료제 개발의 가능성을 제시하고 있다.

□ 연구성과의 의미

▶ 마이크로 알앤에이(micro RNA)의 새로운 기능 규명 : 근육줄기세포 노화 억제를 통한 근감소증 치료제 개발 및 원천기술 연구 활용

 
○ 노화 조절 마이크로 알앤에이(micro RNA)인 miR-431의 발견으로 근육줄기세포의 정상적 노화현상의 이해뿐만 아니라 노화성 근감소증 및 근감소증에 기인한 2차 노인성 질환을 제어하는 효율적인 체료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다. 근육줄기세포의 세포치료 연구에도 활용가치가 클 것으로 예상된다.

연 구 결 과 문 답

...................(계속)

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