바이오인

핵심내용

미토콘드리아만 공격하는 나노약물전달체 개발 

- 세포 소기관 표적 약물전달 기술 개발 가속화할 것으로 기대 -

□ 국내 연구진이 세포의 에너지를 생성하는 소기관인 미토콘드리아에 약물을 효율적으로 표적 전달할 수 있는 자기조립형 나노입자를 개발하였다.

□ 강한창 교수(가톨릭대), 조동율 연구원(가톨릭대 석사졸업), 조하나 연구원(가톨릭대 석박사통합과정) 등은 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하고 있는 기초연구사업(신진연구자지원)을 통해 본 연구를 수행하였으며, 이번 연구 결과물은 재료 분야의 권위 있는 학술지인 어드밴스드 펑셔널 머티리얼(Advanced Functional Materials)지 온라인 판 8월 6일 자에 게재되었다.

 ○ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명: Triphenylphosphonium-conjugated Poly(ε-caprolactone)-based Self-assembled Nanostructures as Nanosized Drugs and Drug Delivery Carriers for Mitochondria-targeting Anti-cancer Drug Delivery.
   - 저자 정보: 조동율(공동 제1저자, 가톨릭대 석사졸업), 조하나(공동 제1저자, 가톨릭대 석박사통합과정), 강한창(교신저자, 가톨릭대 교수)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성 
  가. 표적 나노약물전달체는 약물을 나노 물질로 전달하여 표적한 국소 부위에만 약효가 발생하도록 유도하는 기술로, 최소한의 약물을 사용하여 부작용은 줄이고 약효는 극대화하는 방법으로 주목받고 있다. 미토콘드리아는 세포 내 에너지를 생산하는 소기관이기에 이 기관이 기능을 잃게 되면 세포는 손상되고 사멸에 이르게 된다.
  나. 따라서 암세포의 미토콘드리아를 표적으로 항암물질을 전달하면, 세포의 에너지 생성을 막고 자살을 촉진하여 암세포 사멸을 유도할 수 있다.
  다. 기존에 개발된 세포표적 나노약물전달체는 특정 세포 내로 약물을 표적 전달할 수 있었으나, 특정 세포소기관에까지 표적하는 능력이 부족하여 약물 효과를 극대화시키는 데 한계가 있었다.

 2. 개발 원리

  가. 소수성 생분해성 고분자(폴리입실론카프로락톤, PCL)의 양 말단에 친수성 미토콘드리아 표적물질(triphenylphosphonium, TPP)을 화학적으로 결합시켜 TPCL 나노입자(TPP-PCL-TPP)를 만들었다. 이 고분자를 물에 넣으면 자기조립(self-assembly)에 의해 나노입자가 형성되는데, 친수성 또는 소수성 화학약물을 이 나노입자에 탑재하면 세포내 미토콘드리아에 표적 전달할 수 있게 된다. 
     * 친수성(hydrophilicity) 및 소수성(hydrophobicity): 친수성은 물을 좋아하는 성질, 소수성을 물을 좋아하지 않는 성질. 친수성 화학구조는 물에 녹고 소수성 화학 구조는 물에 녹지 않음.

3. 연구 성과

  가. 친수성 및 소수성 화학약물 모두를 세포 내 미토콘드리아에 표적 전달할 수 있는 자기조립형 TPCL 나노입자를 최초로 개발했다. 이 나노입자는 기존 나노전달체와 달리 표적물질이 스스로 나노입자를 형성하는 자기조립성을 갖기 때문에, 입자 형성 능력과 세포소기관 표적 능력이 강하다. 
  나. 개발된 전달체를 사용하면 약물이 본래 다른 세포 내 소기관(핵* 등)으로 가는 지향성을 갖더라도 미토콘드리아로만 전달되도록 표적을 조정할 수 있어 효과적이다. 주로 핵을 표적하는 약물(독소루비신 염화염)을 TPCL 나노입자에 넣어 투여했을 때 핵보다 미토콘드리아에 2~7배 더 많이 전달되어 기존 항암제에 비해 7.5~18배 우수한 암세포 사멸능력을 보였다. 양(+)전하를 띠는 TPCL  나노입자는 그 자체로 암세포 사멸 능력을 보여 항암제 전달시 시너지 효과를 보이는 것으로 확인했다**.
    *  핵: 세포 기능을 유지하기 위한 단백질을 생성할 수 있는 DNA가 있는 중요 세포소기관. 
    ** 일반적으로 세포내의 중요 구성물질들은 음(-)전하를 띠고 있으므로, 양(+)전하를 띠는 물질이 세포에 들어가면 세포내 중요 구성물질들과 정전기적 인력이 일어나 세포가 유지해야 할 기능을 저해하고 사멸을 야기할 수 있음.
  다. 자기조립 TPCL 나노입자는 제조방법에 따라 방울 모양, 막대기 모양 등 형태 조절이 가능하다. 형태에 따라 세포내 약물전달 효율 및 약물의 방출속도를 조절할 수 있다.

 
□ 한편, 이번 연구에 참여한 강한창 교수는 “미토콘드리아 표적 나노약물전달체의 개발은 항암제 뿐만 아니라 다양한 미토콘드리아 관련 질환 치료제 및 기능개선제에 적용될 수 있으며, 약물의 작용 세포소기관을 재표적화하면 약효 조절이 가능할 수 있다는 것을 의미하므로 부작용 없고 약효가 극대화된 세포소기관 표적 나노약물전달체 개발에 기여할 것으로 기대한다”라고 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개요

1. 연구배경

  ㅇ 최소한의 약물을 사용하면서 부작용은 줄이고 약효는 극대화 시키는 방법으로 표적 나노약물전달체가 주목받고 있고, 특히 세포, 조직 또는 장기를 표적하는 것보다 약물의 효과가 직접적으로 나타내어지는 작용기관인 세포내 소기관을 표적하는 것이 중요하다고 인식되고 있음 
  ㅇ 세포질, 핵, 미토콘드리아, 골지체, ER 등의 다양한 세포내 소기관 중 미토콘드리아는 신호전달, 세포분화, 세포자살, 세포성장, Ca2+의 농도조절, 활성산소종, ATP(에너지) 생성 등과 같은 다양한 생리적 항상성을 조절하는 세포소기관임. 이 생리적 항상성을 잃게되면 세포의 구조손상 및 사멸을 유도하여 다양한 질병이 유발될 수 있음.
  ㅇ 세포노화 및 세포손상을 유발하는 미토콘드리아 내의 활성산소종의 증가는 비타민 C, 비타민 E 등의 항산화제를 미토콘드리아에 전달하여 방지할 수 있음. 또한, 항암제를 미토콘드리아에 표적전달하여 생체에너지의 생성을 막고 세포자살을 촉진하면 암세포 사멸을 유도할 수 있음.
  ㅇ 기존 연구에 근거해 약물의 효과가 특정 세포소기관에서 나타난다고 알려졌지만, 최근 들어 동일한 약물을 다른 세포소기관에 전달했을 때, 약물의 효과가 증가 또는 감소될 수 있음을 알게 됨. 약물의 효과를 극대화시킬 수 있는 세포소기관에 약물을 재표적화(retargeting)하는 것에 관심을 두기 시작함.
  ㅇ  세포소기관인 미토콘드리아에 약물을 표적 전달하기 위해 미토콘드리아를 선택적으로 인지할 수 있는 다양한 기능성 물질을 찾고 있고, 그 중 하나인 TPP (triphenylphosphonium) 유도체를 저분자 화학약물이나 자기조립가능한 고분자에 붙여 미토콘트리아 표적 연구에 사용함

 2. 연구내용

   ㅇ 연구팀은 친수성 미토콘드리아 표적물질인 TPP (triphenylphosphonium)를  소수성 생분해성 고분자인 폴리입실론카프로락톤 (poly(ε-caprolactone), PCL)의 양 말단에 화학적으로 연결하여 처음으로 양친매성 TPP-PCL-TPP (TPCL) 고분자를 합성하였고, 이 TPCL 고분자는 수상에서 다양한 제조공정을 통해 나노베시클(nanovesicle), 나노파이버(nanofiber) 등의 다양한 형태로 조절될 수 있음 (그림 1 및 그림 2)
  ㅇ  TPCL 나노입자의 양전하성 성질은 자체로 암세포 사멸 능력을 보유하고, 친수성 또는 소수성 화학약물을 쉽게 TPCL 나노입자 내에 봉입할 수 있음
  ㅇ 친수성 항암 화학약물(예, doxorubicin hydrochloride 독소루비신 염화염)은 미토콘드리아보다 핵으로 더 많이 전달되어 암세포의 세포사멸에 관여하는데, 이 항암 약물이 봉입된 TPCL 나노입자는 핵보다 미토콘드리아에 2~7배 더 많이 전달되어 기존의 화학약물에 비해 7.5~18배 우수한 암세포 사멸능력을 보임.
   ㅇ TPCL 나노입자 자체의 암세포 사멸능력과 항암제를 표적 전달할 수 있는 TPCL 나노입자의 약물전달 능력은 암세포 사멸에 시너지 효과를 만듦.
 
3. 기대효과

    ㅇ 본 연구결과는 미토콘드리아 표적기인 TPP가 나노구조체 형성의 핵심 성분으로도 작용하도록 설계한 고분자를 이용해 다양한 3차원 나노구조체를 제조할 수 있으며, 나노구조체 내에 친수성 및 소수성 화학약물을 봉입할 수 있어 항암 화학약물 뿐만 아니라 미토콘드리아 질병치료용 또는 기능개선용 화학약물에 널리 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
  ㅇ 약물이 직접 작용하는 표적 세포의 표적 세포소기관까지 약물이 효율적으로 전달되도록 하는 기초기술로 약물이 원하지 않는 장기, 세포, 및 세포소기관으로 가는 것을 방지해 약물의 부작용 감소 및 안전성과 생체이용률을 증대시켜, 약물의 오남용을 현저히 줄일 수 있을 것으로 기대한다.
  ㅇ 특정 세포소기관에 약물을 표적전달할 수 있는 나노약물전달체를 이용하여 세포소기관에 따른 약물 효과의 차이를 연구하면 최적의 약효를 나타내는 세포소기관에 약물이 표적 전달될 수 있도록 약물 뿐만 아니라 약물전달체를 설계할 수 있을 것으로 기대한다.

연 구 결 과 문 답

...................(계속)

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