바이오인

핵심내용

개인 유전자 맞춤형 치료법 발견

- 자가면역성 장질환의 원인 규명 및 맞춤형 약물 치료 -
 

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 인체의 면역조절에 관여하는 단백질인 CTLA4*에 발생한 돌연변이에 의해 발생하는 자가면역성 장질환**의 원인을 규명하였으며, 이에 대한 맞춤형 약물치료를 통하여 임상적인 호전을 이끌어냈다고 밝혔다.

* CTLA4 : 면역반응의 과도한 활성화로 인한 신체손상을 막는 단백질

** 자가면역성 장질환 : 정상적인 조직이나 장기에 대한 비정상적인 면역반응으로 조직이 손상을 입고 파괴되어 발생하는 질환

□ 서울대 최무림 교수 연구팀 등은 희귀질환 유전 인자를 찾는 연구를 미래창조과학부가 지원하는 포스트게놈 신산업 육성을 위한 다부처유전체사업을 통해 수행하였으며, 그 연구결과는 의과학분야의 권위 있는 학술지인 “알레르기 및 임상면역학 저널(Journal of Allergy and Clinical Immunology)”* 온라인판 10월 15일자에 게재되었다.

*(논문명) Abatacept alleviates severe autoimmune symptoms in a patient carrying a de novo variant in CTLA-4

*(저자정보) 최무림 교수(공동교신저자, 서울대), 박성규(공동교신저자, GIST), 고재성(공동교신저자, 서울대) 이상문 연구원(공동제1저자, 서울대), 문진수(공동제1저자, 서울대), 이초롱(공동제1저자, GIST)

□ 연구의 주요내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성

○ 희귀질환의 유전적인 발병 원인에 대한 연구가 시작단계에 머물러 있으며, 특히 초희귀성 질환(ultra-rare disease)에 대한 연구는 전무한 상태이다.

○ 이론적으로, 2만여개나 되는 유전자에 무작위적으로 돌연변이가 생긴다면 그만큼 다양한 질환이 생길 것으로 예측되었고, 차세대 염기서열 해독법*과 같은 기술적인 발달로 최근에 들어서야 관련 연구가 활발히 이루어지고 있다.

＊ 차세대 염기서열 해독법 : 유전체를 무수히 많은 조각으로 나눈 뒤 각각의 염기서열을 조합하여 해독하는 방법

○ 서울대학교 어린이병원에서 치료를 받던 이 환자는 자가면역증세로 극심한 설사, 빈혈, 간염, 위암 등으로 고통을 겪어왔으나 의학적으로 그 환자의 증상이 규명되지 않아 치료법을 찾지 못하는 상태였다.

2. 발견 원리

○ 연구팀은 기존에 구축하였던 전장 엑솜 염기서열 해독법*(whole exome sequencing)을 이용하여 환자 특이적으로 발생한 CTLA4** 유전자상의 돌연변이를 발견하였으며 그 돌연변이가 과도한 면역반응을 억제하는 기능을 막아 그 환자에게서 자가면역 증세가 나타난다는 것을 발견하였다.

＊ 전장 엑솜 염기서열 해독법 : 전체 유전체 상에서 단백질을 만들 수 있는 전체의 1% 정도의 염기서열만 선택적으로 해독하는 기술

** CTLA4 : 활성화된 면역반응을 억제하여 면역반응의 과도한 활성화로 인한 신체손상을 막는 역활을 하는 T세포에서 발현되는 단백질.

○ 연구진은 그 발견에서 더 나아가 CTLA4의 역할을 대신할 수 있는 것으로 알려진 아바타셉트*라는 약제를 환자에게 투여, 실제 그 환자의 증세가 개선되는 것을 관찰하였으며 면역적인 기전을 밝혀내었다.

＊ CTRL4의 기능을 모방, 면역반응을 억제하여 류마티스관절염과 같은 자가면혁질환 치료에 사용되는 약물

3. 연구 성과

○ 임상적으로 그 원인이 불명확하던 환자의 증상의 원인을 밝혀내고 그 원인을 이해함으로서 그에 알맞은 치료법을 제시하여 실제 환자의 증세가 개선되었다.

○ 유전체 해독을 통해 질환의 원인이 되는 유전자 돌연변이를 밝히고 실제 치료에 성공한 것은 선진국에서도 사례가 드물다.

○ 이는 최신 유전체적 연구법에 기반한 미래 의학의 선진 모델로 환자 맞춤형 의학 (personalized medicine), 정밀 의학 (precision medicine)의 좋은 예가 될 것이다.
 

□ 최무림 교수는 “질환의 원인을 알 수 없는 환자의 유전체 분석을 통해 병의 원인이 되는 돌연변이를 규명하고, 이에 알맞은 치료법을 제시하는 것은 맞춤형 의학(personalized medicine), 정밀의학(precision medicine)으로 대변되는 미래 의학의 핵심이다.”라며,

○ 이번 연구를 통하여 초희귀 질환 환자 증상의 유전적 설명을 가능케 하였고 이를 적극 이용한 치료법을 제시, 유전체학이 지향하는 미래의 환자 맞춤형, 정밀의학의 좋은 선례가 되도록 하였다”라고 연구의 의의를 밝혔다. 끝.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경
ㅇ 최신 차세대 염기해독법 (next generation sequencing) 방법은 생물학, 의학을 망라한 여러 연구에 큰 변화를 일으키고 있으며 유전체학은 가장 큰 수혜를 입은 분야이다.
ㅇ 차세대 염기해독법을 적극적으로 이용하는 방법이 전장 엑솜 염기해독법(whole exome sequencing)이며 이는 교신저자인 최무림 교수가 세계 최초로 구축을 한 바 있다. (Choi et al., 2009 Proc Natl Acad Sci)
ㅇ 최근 미래 의학의 큰 화두는 개인 맞춤형 의학 (personalized medicine), 정밀의학(precision medicine)이다. 실제 미국 오바마 대통령은 올해 1월에 약 2천5백억 원 정도의 지원을 통하여 정밀의학을 뿌리내리려는 precision medicine initiative를 발표하기도 하였으며, 이 계획의 근간은 바로 유전체학이 될 것이다.
ㅇ 서울대학교 어린이병원에는 그 원인을 알기 힘든 다양한 희귀질환을 가진 환자들이 치료를 받고 있으며, 그 중에서도 증상이 특이한 초희귀 질환(ultra-rare disease)을 앓고 있는 환자들도 다수있다.
ㅇ 본 연구의 대상이 된 환자는 신생아때부터 자가면역 증세에 의하여 극심한 장질환에 의한 설사와 빈혈, 간염 등의 증상으로 고통을 겪어왔으며 어린 나이에 위암에 걸리기도 하였다.
ㅇ 특히 자가면역성 장질환때문에 장이 제 기능을 하지 못하여 하루에 3리터씩의 설사를 하고 있었다.

 2. 연구내용
  ㅇ 여러 자가면역 질환의 카테고리에 맞지 않아 연구팀은 유전체적 방법으로 환자가 가지고 있는 유전적 돌연변이를 찾았으며 이는 CTLA4 라는 유전자상의 염기 치환이었다.
  ㅇ CTLA4는 면역세포상에 위치하여 면역 활성화를 조절하는 역할을 하는 단백질이며 임상 환자의 돌연변이는 CTLA4로 하여금 면역 활성화 조절을 못하게 하는 것으로 판명되었다. 즉 CTLA4가 제 역할을 못해서 면역이 불필요하게 활성화 되어 자기 자신을 공격하는 자가면역 증세를 띠게 된 것이다.
  ㅇ 연구팀은 실제 류마티스성 관절염에 쓰이고 있는 아바타셉트라는 CTLA4의 역할을 보완할 수 있는 약제를 환자에게 투여하여 관찰하였으며, 그 결과 실제 아바타셉트가 CTLA4의 역할을 도와주는 것으로 판명되었다.
  ㅇ 임상적으로도 아바타셉트 투여 후 빈혈 증세가 빠르게 호전되어 빈혈은 완치 판정을 받았으며, 설사 증세도 하루에 3리터에서 하루에 1리터 정도로 호전되는 결과를 관찰하였다.
  ㅇ 이러한 증세 호전 덕분에 환자는 삼년간의 입원 생활을 마치고 통원 치료를 받고 있다.

3. 기대효과
  ㅇ 본 연구는 미래 의학의 모델을 제시하였다. 즉 환자가 병원에 오게 되면 그 환자의 유전체 분석을 통하여 그 병의 원인이 되는 돌연변이를 찾게 되고 이에 알맞은 적절한 치료법을 제시하는 모델이다. 이를 개인 맞춤형 의학 (personalized medicine), 정밀 의학 (precision medicine)이라고 한다. 이는 본 연구와 같이 희귀질환 모델에서 그 가치가 더욱 빛나며 더 효율적이다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구진은 서울대학교 의과대학에 소속되어 있으며 서울대학교 어린이병원과 긴밀한 공동연구 체계를 갖추고, 각종 희귀질환 환자들의 유전체적 연구를 수행하고 있었다. 이 과정에서 서울대학교 어린이병원 입원환자 중 그 원인을 알기 어렵고 진단이 힘들어 극심한 고통에 시달리고 있는 환자를 대상으로 연구를 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 과제의 책임자인 최무림 교수는 미국 예일대학에서 박사후 연구원 근무 중 전장 엑솜 염기해독법을 최초 구축하였고 그 방법의 효율성 최적화, 그리고 그 방법을 이용하여 실제 여러 질환 연구를 성공적으로 수행하였다. 이 노하우를 서울대학교에 접목하여 여러 가지 환자 대상 유전 연구를 수행 중이다. 제1저자인 이상문 학생은 전문의 출신의 연구자로서 본인의 임상 지식과 유전체학의 성공적 융합을 통하여 진정한 의사과학자를 목표로 연구에 매진하고 있다. 또한 서울대학교 어린이병원의 문진수, 고재성 교수는 실제 환자를 치료하며 최무림 교수 그룹과 긴밀한 협조 체제를 유지해 왔고, 보다 전문적인 면역적인 실험은 광주과기원의 박성규 교수, 이초롱 학생 그룹과의 공동연구를 통하여 이루어졌다. 즉 이 연구는 유전학-임상-실험생물학의 삼박자가 잘 이루어져 bench-to-bed 중계연구가 이루어진 결과이다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

연구 대상이 실험 동물, 혹은 세포가 아닌 실제 중증을 앓고 있는 환자이기 때문에 실험을 위한 시료 획득과 실제 실험 과정에 있어서 큰 제한이 있어 왔다. 이를 위하여 실험적 노하우가 많은 전문적 연구자들의 체계적인 계획에 따른 실험 수행이 필수적이었으며 임상 의사와 환자, 환자 가족간의 두터운 신뢰를 바탕으로 극복하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

환자 유전체 해독을 통하여 돌연변이를 탐색하고, 그것의 기능성을 확인하며, 이를 이용하여 환자의 증세를 호전시킬 수 있는, 실제 인류 건강 증진을 위한 연구를 할 수 있다는 것은 최신 유전체학의 성과이다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

본 연구의 환자와 같은 불행한 환자들이 많이 존재한다. 이들의 증상에 대한 보다 적극적인 연구를 통하여 보다 더 많은 도움을 줄 수 있는 연구를 하였으면 한다.

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