바이오인

핵심내용

투과율과 암세포 사멸 능력이 뛰어난 항암제 기술 개발
항암 치료제 등 혁신적인 표적 치료제 개발에 기여 가능

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 국내 연구진이 암조직 투과율 3배 이상, 암세포 사멸능력 2.5배 이상 뛰어난 새로운 인공항체-약물 복합체* 개발에 성공하였다고 밝혔다.
  * 항체-약물복합체(antibody-drug conjugates) : 화학 약물을 암세포를 표적하는 항체에 결합시킨 치료용 복합체로 암 세포에만 특이적으로 약물을 전달할 수 있어서 낮은 부작용과 향상된 치료 효능이 기대되어 현재 가장 활발하게 연구 되는 차세대 치료제임

□ KAIST 김학성 교수 연구팀은 매우 안정적이고 일정한 개수의 약물이 결합된 단백질-약물 복합체 개발에 대한 연구를 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구자지원사업을 통해 수행하였으며 연구결과는 응용화학분야의 권위 있는 학술지인 앙게반테 케미(Angewandte Chemie)지 10월 5일자 온라인 판에 핫 페이퍼(Hot Paper)로 게재되었다.

 o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : Enzymatic Prenylation and Oxime Ligation for the Synthesis of Stable and Homogeneous Protein–Drug Conjugates for Targeted Therapy
   - 저자 정보 : 김학성 교수(교신저자, KAIST), 정철웅 박사(교신저자, ㈜레고켐바이오), 민정준 교수(교신저자, 전남대), 조현수 교수(교신저자, 연세대), 이중재 박사(제1저자, KAIST), 최효정 연구원(제1저자, ㈜레고켐바이오), 윤미선 연구원(제1저자, 전남대), 강영금 연구원(제1저자, 연세대)

 □ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
   ○ 최근 암 치료제 관련 연구는 기존 화학 약물의 단점을 극복할 항체 등 단백질 치료제 개발에 집중되고 있다. 항체 치료제는 부작용이 낮고 치료 효능이 높아 다수 개발되어 임상에 사용되고 있으나 분자량이 커서 세포내 침투가 어려워 기대만큼 실제 치료 효과가 높지 않은 단점이 있다.
   ○ 항체 치료제의 효과를 높이는 방법으로 화학 약물을 암세포를 표적하는 항체에 결합시킨 항체-약물 복합체(antibody-drug conjugates)가 각광받고 있다. 그러나 이 또한 항체 자체의 안정성이 낮고, 항체와 약물의 결합비를 조절할 수 없어 균일한 결과물을 얻기 힘들며, 제조비용이 비싸다는 문제점이 있다.
 
 2. 개발 원리
   ○ 이에 대한 대안으로 개발된 것이 생·물리학적 안정성이 높고 크기가 작아 세포내 침투가 쉬운 인공 항체 골격인 리피바디*인데, 본 연구진은 암세포에서 과발현되는  상피세포인자수용체**에 강하게 결합하고 기존 항체 치료제보다 암 조직 투과율이 3배 이상 높은 리피바디를 새로 개발하였다.
        *리피바디(Repebody) : 반복 단백질 골격의 차세대 인공항체로 기존 항체의 1/5 크기
       **상피세포인자수용체 : 상피세포인자와 결합하여 세포 내 다양한 신호를 전달하는 세포 표면 수용체 단백질로, 많은 암세포에서 과발현되어 암의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있다
   ○ 개발한 리피바디에 효소화학적방법*으로 항암제를 결합시켜 인공항체-약물 복합체를 완성했다. 개발된 복합체는 인공 항체에 균일한 수의 약물을 결합시킬 수 있어서 생체 내에서 약물과 안정적으로 결합을 유지했다. 또한 동물 실험에서 암세포 사멸 능력이 기존 항체 치료제 대비 250%나 우수한 것을 확인했다.
         *효소화학적방법 : 특정한 물질과만 반응하는 효소의 특징을 이용해 단백질 내로 특정 반응기를 집어넣은 후 해당 위치에만 화학 반응을 일어나게 하는 새로운 약물 결합 방법

3. 연구 성과
   ○ 국내의 경우 아직까지 독자적인 단백질 치료제가 개발되지 않은 실정에서 매우 안정적이고 균일한 인공항체-약물 복합체 기술을 개발함으로써 향후 글로벌 의약품 시장 진출에 크게 기여할 것으로 기대된다.

□ 김학성 교수는 “해당 연구를 통해 개발된 인공항체-약물 복합체는 세포 및 동물 실험에서 부작용이 낮고 암 치료 효능이 높아, 앞으로 혁신적인 표적 치료제로 임상에 적용 가능할 것으로 전망된다”라고 연구의 의의를 밝혔다. 

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 최근 화학 약물의 단점을 극복하고자 항체를 비롯한 단백질 치료제 개발이 많은 관심을 끌고 있다. 특히 항체 치료제는 화학 약물에 비해 낮은 부작용과 높은 치료 효능 때문에 글로벌 제약기업과 생명공학 기업들이 집중 투자를 하여 현재 다수의 치료제가 임상에 사용되고 있으며 많은 치료제 후보가 임상 시험 중에 있다. 그러나, 항체 치료제는 생산 비용이 비싸고 기존 특허 장벽을 벗어나기 힘들며 분자량이 커서 세포내 침투가 어려워 기대만큼 실제 치료 효과가 높지 않은 문제점이 있다.

     최근 항체 치료제의 치료 효과를 높이는 방법으로 항체에 약물을 결합시킨 항체-약물 복합체 (Antibody-Drug Conjugate; ADC)가 대안으로 부각되고 있다. 이는 암 세포를 타겟하는 항체에 화학 약물을 결합시켜 세포 내로 침투시킴으로써 치료 효과를 향상시키는 방법으로, 최근 두 가지 항체-약물 복합체가 FDA의 허가를 받아 임상에 사용되고 있으며 다수의 복합체 후보가 임상 시험 중에 있다.

     그러나, 현재 약물 결합은 주로 비 특이적인 화학적 방법에 의존하기  때문에 항체 자체의 활성 및 안정성이 저해될 뿐만 아니라 항체:약물의 결합비를 조절할 수 없어서 불균일한 약물 복합체가 생성되므로 균일성 (homogeneity)이 매우 낮다. 따라서, 이러한 문제점을 극복하기  위한 새로운 결합 기술을 개발하고자 하는 연구가 세계적으로 활발하게 진행되고 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 본 연구에서는 기존의 약물 결합 기술의 단점을 극복할 수 있는 새로운 효소-화학적 방식을 통해 단백질에 위치 특이적으로 약물이 균일하게 안정적으로 결합된 단백질-약물 복합체를 개발하였다.

 본 연구진은 기존 항체 대비 생.물리학적 안정성이 높고 크기가 작아 세포 내 침투력이 우수한 인공항체인 리피바디를 기반으로,  암세포에 과 발현되는 것으로 알려진 상피세포인자 수용체 (EGFR)에 특이적으로 강하게 결합하는 리피바디를 성공적으로 개발하였다. 개발된 리피바디는 임상에 사용되는 치료용 항체에 비해 암세포에 대한 결합력이 우수하였으며, 동물실험에서 암 조직 내 투과력이 뛰어난 것으로 입증되었다 (그림 2).

 본 연구진은 인공항체의 특정 위치에 항암제를  결합시키기 위해 인공항체의 카르복시말단에 파르네실전달효소 (farnesyltransferase)가 선택적으로 인식할 수 있는 4 개의 아미노산을 삽입한 후 옥심(Oxim) 화학 반응을 통해서 높은 수율로 항암제를 결합시켜서 균일하고 안정적인 인공항체-약물 복합체를 성공적으로 개발하였다. 인공항체-약물 복합체는 기존 약물 결합 방식과 달리 인공항체에 결합된 약물의 수가 균일하였고, 생체 조건에서 약물의 결합 안정성이 탁월하였다. 또한, 동물 실험에서 암세포 사멸 능력이 탁월하여 향후 인공항체 기반 표적 치료제 개발 가능성을 보여주었다 (그림 3).

3. 기대효과
  ㅇ 높은 치료 효능과 낮은 부작용을 갖는 단백질 치료제 개발에 많은 다국적 기업이 집중 투자를 하고 있는 실정이며, 국내의 경우 아직까지 독자적인 단백질 치료제가 개발되지 않는 실정이다. 향후 표적 치료제 분야에서 본 연구진이 개발한 새로운 인공항체-약물 복합체 기술은 단백질 신약으로 개발되어 글로벌 의약품 시장에 진출할 수 있을 것으로 기대된다. 또한,  국내 원천 기술로 개발된 리피바디는 기존 항체의 단점을 극복할 수 있는 신규 인공항체 골격으로 혁신적인 약물 복합체 및 단백질 신약으로 개발되어 국내의 의료 및 생명공학 산업 발전에 크게 이바지 할 수 있을 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

단백질 신약은 기존 의약품의 단점을 극복할 수 있어 전 세계적으로 활발하게 연구 개발되고 있음. 하지만 국내의 경우 대부분 특허가 만료된 바이오시밀러 개발에만 치중하고 있는 상황임. 국내 순수 기술로 세계 시장에 진입할 수 있는 인공항체 기반 혁신적인 표적 치료제를 개발하고자 하였음.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

단백질 신약으로써 인공항체-약물 복합체를 개발하기 위해서는 다양한 분야의 융합연구가 필수적이 었음. 이를 위하여 각 분야에서의 전문가와의 의견을 교류하여, 목적에 알맞은 역할을 가지고 상호간의 지속적인 미팅을 통해서 연구 목표를 명확하게 설정하였음. 인공항체의 개발은 KAIST 연구팀에서, 효소-화학적 약물 결합 방식의 확보는 ㈜레고켐바이오 연구팀에서, 단백질 구조 확보는 연세대 연구팀에서 그리고 동물 모델 실험은 전남대 연구팀에서 수행하였음. 각각의 역할을 바탕으로 확보된 연구결과에 대해 정기적인 미팅을 통해 활발한 토의가 이루어졌고, 의견을 수렴하여 연구 수행 중 발생하는 어려움을 효과적으로 극복할 수 있었음. 이렇게 활발한 융합연구를 통해 인공항체-약물 복합체에 대한 연구를 성공적으로 수행할 수 있었음.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복하였는지?

약물 복합체에 대한 연구는 해외에서는 차세대 의약품으로 활발하게 수행되고 있으나, 국내에서는 소수의 벤처기업에서만 연구개발이 이루어지고 있음. 개발된 인공항체-약물 복합체에 대한 특성 분석에 있어 처음 진행되는 연구이기 때문에, 항체에 이용되는 방식을 그대로 차용할 수 없어 어세이 방법이나 약물 결합 조건 최적화에 있어 어려움이 있었음. 다행이도 대장균에서 생산할 수 있는 이점을 바탕으로 단기간에 다양한 클론을 확보하여 최적화를 신속하게 진행할 수 있었으며, 어세이 과정에 필요한 시료가 2015년에 확보할 수 있게 되어 이를 성공적으로 진행할 수 있었음.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존 항체에 비해 세포 내 침투력이 우수한 인공항체 리피바디를 바탕으로 현재 약물 복합체 합성에 사용되는 방법의 단점을 극복하는 새로운 효소-화학적 접합 기술로 균일도가 높고 안정한 표적 치료용 단백질-약물 복합체를 개발할 수 있음.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

연구를 통해 개발되는 많은 기술들이 높은 학술적 가치를 인정받고 있지만, 실제 임상적용을 위한 지속적인 연구가 부족함. 개발된 원천 기술을 기반으로 표적 치료용 단백질 신약의 개발이 최종 목표임.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

대학에서의 학문적인 연구와 달리 실용화 가능한 연구의 개발을 통한 대학과 기업 간의 연구개발은 제품 개발이라는 측면에서 상호간의 의견교류에 있어 다양한 관점으로 보다 기술적 융합이 긴밀한 연구를 흥미롭게 수행할 수 있었음.

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