바이오인

핵심내용

알츠하이머 원인 단백질 타우의 새로운 기능 규명 
미세소관 간 힘 조절 작동원리 밝혀 뇌질환 연구 발전에 기여 

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 국내 연구진이 알츠하이머의병의 원인 단백질로 알려진 타우(tau) 단백질이 미세소관* 사이의 힘을 조절하는 작동원리를 최초로 규명했다고 밝혔다. 
   * 미세소관(微細小管 , microtubule) : 세포골격을 이루는 구성성분으로 지름이 25 나노미터로 미세하며 세포분열, 세포 속 물질수송 등의 세포 과정에 관여함

□ KAIST 바이오 및 뇌공학과 최명철 교수와 미국 UCSB 물리, 재료, 생물학과 공동연구팀은 타우 단백질과 미세소관의 구조와 상호작용 연구를 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 소규모탐색연구지원사업(SGER: Small Grant for Explratory Research)을 통해 수행하였으며, 연구 결과는 권위 있는 학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 11월 5일자 온라인판에 게재되었다.

□ 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : Direct Force Measurements Reveal Protein Tau Confers Short-Range Attractions and Isoform-Dependent Steric Stabilization to Microtubules
   - 저자 정보 : 최명철 교수 (제1저자, KAIST)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
  ○ 미세소관(microtubule)은 신경세포인 뉴런에서 세포 물질을 수송하는 튜브 형태의 단백질로써 굵기가 25nm에 불과한 ‘세포 속의 고속도로’이다.
  ○ 타우(tau)는 미세소관을 결합시키고 붕괴를 막아 신경세포의 안정성을 유지하는 단백질이다. 알츠하이머병은 타우가 분리된 미세소관의 구조적 안정성이 저하되면서 신경세포에서의 신호전달이 제대로 이루어지지 않아 생기는 대표적 뇌신경 질환이다.
  ○ 인체의 타우 단백질은 모두 6 종류로 각각 미세소관과 결합하는 바인딩 영역(binding region)과 결합하지 않고 바깥쪽으로 돌출한 프로젝션 영역(projection region)으로 구성되는데, 프로젝션 영역은 짧은 것, 중간 것, 긴 것 세 가지 종류가 있으며 그 기능에 대해서는 알려진 바가 별로 없다.

 2. 발견 원리

   ○ 연구진은 소의 신경세포에서 정제한 튜불린*으로 성장시킨 미세소관을 폴리에틸렌글리콜**에 담아 폴리에틸렌글리콜의 농도를 조절하면서 다양한 세포 물질로 차 있는 세포의 복잡도(crowding) 환경과 비슷하게 만들었다.
     * 튜불린(tubulin) : 미세소관을 만드는 기초 단위의 단백질. 튜불린이 모여 프로토필라멘트(protofilament)를 형성하고 이것이 모여 튜브구조의 미세소관을 만든다.
    ** 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) : 물에 잘 녹는 친수성, 생적합성, 생분해성 고분자

   ○ 폴리에틸렌글리콜의 농도를 높일수록 미세소관에 가해지는 힘의 크기가 커진다. 이 힘이 임계값을 넘어서면 미세소관 구조가 변형되기 시작한다. 하지만, 타우 단백질이 결합할 경우 미세소관의 변형이 감소하는데 특히 프로젝션 영역의 길이가 긴 타우 단백질의 경우 미세소관의 변형이 완전히 사라짐을 가속기 X-선 산란장치*를 통해 확인하였다.
     * 가속기 X-선 산란장치(synchrotron X-ray scattering) : 전자를 빛의 속도에 가깝게 가속시켜 강력한 X-선을 발생시키는 장치

 3. 연구 성과
  ○ 지금까지 그 기능이 베일에 싸여 있던 타우 단백질의 프로젝션 영역이 미세소관 사이에 작용하는 힘을 완충하는 범퍼 역할을 함으로써 안정성을 유지하는 조절 장치의 역할을 한다는 사실을 세계 최초로 밝혔다.
   ○ 향후 타우 단백질과 미세소관 사이의 구조적 상호작용에 대한 지속적인 연구를 통해 암 및 알츠하이이머, 파킨슨병 등 뇌질환을 극복하는 결정적인 열쇠를 찾는데 기여할 것으로 기대된다.

□ 최명철 교수는 “지금까지 그 기능이 베일에 싸여있던 타우의 ‘프로젝션(projection) 영역’이 사실은 미세소관의 안정성을 유지하는 조절 장치의 역할을 한다는 새로운 발견으로, 뇌질환 연구의 새로운 전기를 마련하였다”라고 이 연구의 의의를 밝혔다. 

상세내용

 
연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 마이크로튜불(microtubule)은 지름이 25나노미터 (1나노미터는 머리카락 굵기의 10만분의 1)인 튜브 형태의 단백질 구조체로, 신경세포 사이의 수송 (trafficking), 세포분열 (cell division), 그리고 세포의 뼈대로서의 역할을 담당한다.
  ㅇ 타우(Tau)는 신경세포의 성장과 마이크로튜불의 안정성을 유지시키는데 결정적인 역할을 한다. 최근 연구에서 신경세포사멸(neuronal cell death) 그리고 알츠하이머병, FTDP-17 (파킨슨병의 일종)병이 타우 작용의 오류와 밀접한 관련성이 있다고 보고 된 바 있다. 돌연변이(mutation), 과인산화(hyper-phosphorylation)에 의해 타우가 마이크로튜불에서 떨어져나가 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangle)를 형성할 경우, 마이크로튜불의 안정성이 현저하게 떨어지게 되고 따라서 마이크로튜불을 통한 물질수송에 치명적인 손실이 오는데 이것이 바로 뇌 관련 질병으로 이어진다.

 2. 연구내용
  ㅇ 연구진은 가속기 X-선 산란 장치(synchrotron X-ray scattering: 전자를 빛의 속도에 가깝게 가속시켜 강력한 X-선을 발생시키는 장치)를 이용하여 서브나노미터의 정확도로 단백질의 미세 구조를 측정하였다.
  ㅇ 우리의 세포 내부는 예상보다 많은 세포 물질들로 빽빽하게 채워져 있는 ‘복잡한(Crowded)’공간이다. 세포 내부의 복잡도 유사 환경을 구현하기 위해 고분자 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol)의 농도를 조절하였고, 이를 통해 마이크로튜불 사이에 디플리션(Depletion) 힘의 크기를 정량적으로 제어하였다.

3. 기대효과
   ㅇ 타우와 마이크로튜불의 구조와 상호작용에 대한 이해의 폭이 증가하여 암 치료와 알츠하이이머, 파킨슨병 등의 뇌질환 극복의 열쇠를 찾게 될 것으로 기대한다.
  ㅇ  바이오 나노튜브를 이용한 공학적 응용이 가능하다. 마이크로튜불의 계층적조립(Hierarchical assembly) 원리를 제어(Control)하고 모사(Mimicking)하여 바이오공학에 응용, 스마트 전달체 (smart vehicle) - 즉, 항암물질 및 유전자치료물질 (DNA or RNA) 전달체 - 로 이용할 수 있을 것으로 기대한다. 또한, 단백질 기반 바이오칩에 응용하는 성과를 기대할 수 있다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리의 세포 내부는 예상보다 많은 세포 물질들로 빽빽하게 채워져 있는 ‘Crowded’ 공간이다. 따라서, 세포 내부에서는 분자간 상호작용(Intermolecular interaction)이 중요해진다. 뇌신경세포인 액손(axon) 내부는 마이크로튜불이 Bundle 구조를 가지며, 그 주위의 공간은 빈 공간이 아닌 단백질을 포함한 세포물질들로 빽빽하게 채워져 있다. 본 연구진이 구상한 실험 아이디어는 마이크로튜불 사이의 힘이 정량적으로 잘 정의된 실험 환경을 구현하고, 이때 마이크로튜불의 구조 변화를 서브나노미터 스케일에서 측정하고, 더 나아가 타우 단백질이 마이크로튜불 사이의 힘을 어떻게 제어하는지를 관찰하는 것이었다.  

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

세포 내부의 복잡도(Crowding) 유사환경을 구현하기 위해 PEG의 농도의 함수로써 Depletion attraction의 강도를 조절하는 실험을 수행. 가속기 X-선 산란 장치(synchrotron X-ray scattering: 전자를 빛의 속도에 가깝게 가속시켜 강력한 X-선을 발생시키는 장치)를 이용하여 타우가 결합된 마이크로튜불 사이의 힘을 정량적으로 측정하는데 성공하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

타우는 미접힘(unfolded) 단백질이기 때문에 그 구조가 정형화되어 있지 않고, 따라서 전자밀도(electron density)가 매우 낮다. 즉, 타우에 대한 X-선 산란(scattering) 강도가 매우 작다. 본 연구진은 X-선으로 타우를 직접 측정하려는 시도를 역(逆)이용하여 타우가 결합했음에도 X-선에는 보이지 않는 상태에서 마이크로튜불의 구조와 상호작용을 정확히 측정함으로써 타우의 기능을 추적할 수 있었다.   

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

지금까지 그 기능이 베일에 쌓였던 타우의 ‘프로젝션(projection) 영역’이 사실은 마이크로튜불의 안정성을 유지하는 핵심 조절 장치의 역할을 한다는 새롭게 밝혔다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

타우와 마이크로튜불 사이에 어떠한 구조적 상호작용이 존재하는지에 대한 지속적인 연구를 통해 뇌질환을 극복의 열쇠를 찾고자한다.

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