바이오인

핵심내용

자연살해세포 핵심인자(NF-κB) 활성화 작동 원리 규명
- 면역수용체의 특정 조합이 암세포 제거에 효과적임을 밝혀내 -

◇ 김헌식 교수팀, 융합과학 분야 세계적 권위지 “네이처 커뮤니케이션스” 논문게재
◇ 자연살해세포 기반의 암 진단법과 항암 치료법의 후속 연구개발 기대

□ 국내 연구진이 항암면역세포인 자연살해세포(NK cell)* 면역수용체**간의 특정 조합이 암세포 제거 핵심인자(NF-κB)***의 활성화를 유도함을 밝혔다.
 * 자연살해세포(Natural Killer cell) : 암세포에 선택적인 살해능력을 보이는 선천면역세포로써, 암세포의 발생, 전이, 재발을 효과적으로 억제하여 유망한 항암면역세포로써 주목 받고 있음
 ** 면역수용체 : 주로 면역세포 표면에 발현되어 있으며 다양한 외부인자를 인지하여 면역세포에 활성신호를 전달함
 *** NF-κB : 면역세포 활성화에 필요한 세포살해인자, 염증인자 발현에 핵심적인 전사인자

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 교육부 이공학개인기초연구지원사업과 미래창조과학부 글로벌프론티어사업의 지원을 받은 김헌식 교수팀(울산의과대학교)이 암세포를 인지한 자연살해세포 표면에 있는 특정 면역수용체의 상호보완적 조합*이 NF-κB의 활성화를 유도하여 보다 효율적으로 암세포를 제거하였다고 밝혔다.
 * 특정 면역수용체의 상호보완적 조합 : NKG2D+2B4 또는 DNAM-1+2B4 : 개별 면역수용체는 고유의 신호전달 특성을 가지며 단독으로 NF-κB의 활성화에 불충분함. 상호보완적으로 통합된 신호전달에 의해 NF-κB의 완전한 활성화가 유도됨.

□ 본 연구결과는 융합과학·다학제 분야 세계적인 권위지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 5월 26일자로 게재되었다.

☐ 자연살해세포(NK cell)는 암 세포에 대해 선택적인 항암활성을 보이는 세포로서, 대부분의 항암제에 내성이 강한 암 줄기세포*까지 효율적으로 제거할 수 있는 유망한 선천성 항암면역세포다.
 * 암 줄기세포 : 암세포의 모(母)세포로 줄기세포처럼 무한히 분열 증식하여 암의 재발에 중요한 역할을 하며 암을 완전히 제거하기 위해서는 이 세포를 반드시 제거해야 함.

 o 하지만 자연살해세포 고유의 활성화 특성과 작동 원인이 규명되지 않았기에 다양한 종류의 암환자들에 대한 진단과 치료에 효율적으로 대응하지 못하는 한계가 있었다.

□ 위와 같은 한계를 극복하고자 김헌식 교수팀은 자연살해세포 표면에 존재하는 항암 면역수용체(NKG2D, 2B4, DNAM-1)*의 상호보완적인 조합에서 관찰되는 자연살해세포 핵심인자 NF-κB의 활성화 원리에 대한 연구를 수행했다.
 * 항암 면역수용체 : 대표적으로 NKG2D, 2B4, DNAM-1 등이 있으며 암세포에서 과발현되는 특정 단백질 ligand에 결합함. 자연살해세포의 효과적인 활성화를 위해서는 해당 면역수용체의 특정조합(NKG2D+2B4, DNAM-1+2B4)이 필수적임.

 o 면역수용체 조합에 의한 시너지 활성화는 자연살해세포에서만 관찰되는 고유한 특징으로, 다른 면역세포의 활성화 특성(단일 항원수용체*에 의해 주도적으로 활성화)과 명확히 다른 점이 특징이다.
 * 단일 항원수용체 : 고유의 항원을 인지하는 수용체로 T 세포의 TCR, B 세포의 BCR이 있음. 항원과 결합 후에 주도적으로 해당 세포의 활성화를 유도함.

 o 특히 이번 연구에서는 NF-κB의 활성화가 자연살해세포의 세포살해인자(Granzyme B)*와 염증인자(IFN-γ)**의 발현에 필수적임을 규명하였다.
 * 세포살해인자(Granzyme B) : 자연살해세포, 세포독성 T세포의 과립구에 존재하는 세포살해인자로 세포막에 구멍을 뚫는 Perforin과 같이 분비되어 표적암세포의 사멸을 유도함.
 ** 염증인자(IFN-γ) : 자연살해세포에서 발현되는 대표적인 방어면역 활성인자로 암세포, 바이러스 감염세포에 대한 방어면역에 필수적임.

 o 그러나 던컨 증후군(XLP1)* 환자의 경우 상기 면역수용체 조합을 통한 암세포제거 활성에 심각한 결함이 발생하는 것도 확인하였다.
 * XLP1(던컨 증후군) : X 염색체상의 면역수용체 활성화에 필요한 SH2D1A(SAP) 유전자의 돌연변이에 의해 발생함. EBV 바이러스 감염과 악성 B 세포 림프종에 매우 취약하며 자연살해세포의 기능저하가 중요한 병인기전으로 알려짐.

□ 김헌식 교수는 “이번 연구를 통해 자연살해세포는 T 세포*, B 세포** 등 다른 면역세포와 근본적으로 다른 활성화 특성을 지닌 것을 밝혔으며, 향후 이를 활용한 자연살해세포 기반 신개념의 암 진단법과 항암치료법 개발에도 기여할 수 있을 것으로 기대한다”며, 연구의 의의를 밝혔다.
 * T 세포 : 항원 특이적인 적응면역을 주관하는 림프구로 항원수용체(TCR)에 의해 주도적으로 활성화가 조절됨. 특정 항원을 발현하는 세포에만 선택성을 가짐.
 ** B 세포 : 특정 외부항원을 감지해 해당 항원에 결합하는 항체를 생성함. 체액성 적응면역을 주관하는 림프구로 항원수용체(BCR)에 의해 주도적으로 활성화됨.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보
   - 논문명 : “Stepwise phosphorylation of p65 promotes NF-κB activation and NK cell responses during target cell recognition”
      잡지명 : 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, 인용지수 11.470, JCR 상위 1%)
   - 저자 정보 : 권형준(제1저자, 울산의대 연구원), 최고은(공동저자, 동아대 교수), 유상렬(공동저자, 서울대 교수), 권순재(공동저자, 울산의대 석사 후 연구원), 김선창(공동저자, 한국과학기술원 교수), Claire Booth(공동저자, 영국 런던대 연구강사), Kim E Nichols(공동저자, 미국 성유다병원 교수), 김헌식(교신저자, 울산의대 교수)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 고령화 시대에 진입함에 따라 점차로 암유병률이 높아지고 있으며 기존 치료법의 제한점으로 새로운 암치료법 개발에 대한 관심과 노력이 대두되고 있다.

  ○ 현재까지 항암치료의 광범위 항암제보다 Gleevec* 같은 부작용이 적은 표적지향형 항암제로 암을 치료하는 방법에 초점이 맞춰져 왔다. 하지만 표적치료제의 지속투여에 의한 내성/불응성이 지속적으로 증가하여 새로운 치료법 연구가 필요한 상황이었다. 특히 표적치료제 내성/불응성 혈액암은 대부분 기존 항암치료에 불응하며 환자의 예후가 극히 불량한 문제점을 안고 있었다.
       * Gleevec : Imatinib mesylate로 BCR-ABL이라는 이상 유전자로 인하여 발생하는 혈액암에 표적치료제로 사용되며 BCR-ABL에 선택적으로 작용하여 부작용이 적고 우수한 치료효과를 나타낸다.

  ○ 연구팀은 이전 선행연구를 통해 자연살해세포의 활성화에 면역수용체의 조합을 통한 SLP-76 단백질의 인산화가 필요하다는 보도를 한 바 있다(Science Signaling, 2012). 자연살해세포의 세포살해활성을 통한 항암작용에는 NF-κB 전사인자가 필요하다는 것이 알려져 있었다. 이번 연구에서는 자연살해세포의 특정 수용체 조합이 어떠한 경로를 통해 NF-κB 활성화를 유도하는지 이에 문제가 있을 때 어떤 질병과 연관될 수 있는지에 대한 연구를 수행하였다.
     * NF-κB : 면역세포 활성화에 필요한 세포살해인자, 염증인자 발현에 핵심적인 전사인자

 2. 발견 원리
   ○ 기존에 알려진 대표적인 면역수용체(TLR, TCR, BCR 등)는 그 자체로 주도적으로 NF-κB의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있었다. 하지만 다른 면역세포와 달리 자연살해세포의 활성화에 면역수용체의 특정조합이 필요하다는 것을 바탕으로 면역수용체의 상호보완적인 작용이 NF-κB의 활성화 분자기전에 필요할 것으로 생각하고 연구를 진행하였다.

 3. 연구 성과
  ○ 자연살해세포에서 면역수용체의 특정 조합이 NF-κB의 활성화 및 항암작용에 필수적이라는 것을 확인함으로써 다른 면역세포와 구별되는 자연살해세포 고유의 활성화 특성을 규명하였다. 또한 본 연구를 통해 확보된 활성화 분석기술을 활용하여 자연살해세포기반 신개념 암진단, 활성최적화 기술 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
  ㅇ 자연살해세포 (NK cell)는 세포살해활성을 특징으로 하는 선천림프구세포로암세포를 인지하면 다른 활성화과정 없이 즉각적으로 제거할 수 있다.
  ㅇ 자연살해세포는 생체 내 암발생을 억제하는 최전방의 핵심면역세포로써 항원특이적인 수용체를 가진 T세포, B세포와 달리 다양한 선천면역 수용체를 세포표면에 발현하며 이들을 통해 암세포를 선택적으로 제거할 수 있다. 또한 직접적으로 암세포의 발생, 전이를 억제하고 암의 재발에 중요한 암줄기세포 (cancer stem cell)을 효과적으로 제거할 수 있어 항암면역치료제 개발 측면에서 많은 장점을 가지고 있다.
  ㅇ 현재 자연살해세포를 이용해 암을 치료하려는 다양한 임상연구들이 시도되고 있으며 특정 암들에 대해 유망한 결과들이 보고되고 있다. 또한 자연살해세포의 기능결함이 많은 종류의 암환자들에서 보고되고 있으며 그 기능결함의 정도가 임상예후와 밀접한 상관관계에 있는 것이 밝혀지고 있다. 따라서 자연살해세포의 활성을 측정하여 암의 진단, 예후예측에 이용하려는 연구도 활발히 진행되고 있다.
  ㅇ 하지만 이러한 중요성에도 불구하고 자연살해세포 고유의 활성화 특성 및 관련 기전이 아직까지 규명되지 않아 자연살해세포를 활용한 암진단법과 치료법 개발에 많은 어려움을 겪고 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 본 연구진은 자연살해세포가 암세포를 인지하여 활성화될 때 특정 면역수용체의 상호보완적인 조합(NKG2D+2B4 또는 DNAM-1+2B4)이 필요하며 이를 통해서 핵심전사인자 NF-κB의 시너지 활성화를 유도하여 효과적으로 암세포를 제거함을 규명하였다.
  ㅇ 또한 이러한 NF-κB의 활성화는 자연살해세포에서 세포살해인자(Granzyme B)와 염증인자(IFN-γ)의 발현에 필수적임을 규명하였다.
  ㅇ 특히 주목할 점은 EBV 바이러스 감염과 악성 B 세포 림프종에 매우 취약한 XLP1 환자의 경우 상기 면역수용체의 조합에 의한 NF-κB와 자연살해세포의 암세포제거 활성에 심각한 결함이 있음을 규명하였다. 이를 통해 면역수용체의 조합에 의한 시너지 활성화 결함이 XLP1 환자의 자연살해세포가 해당 세포들을 제거하지 못하는 분자기전임을 규명하였다.
  ㅇ 또한 면역수용체 조합에 의한 시너지 활성화는 자연살해세포에서만 관찰되는 고유한 특징으로 다른 면역세포의 활성화 특성과 명확히 다름을 밝혀냈다.

3. 기대효과
  ㅇ 자연살해세포 활성화의 가장 큰 특징은 다양한 활성화(activation) 및 억제적 수용체의 특정 조합을 통해 그 활성이 조절된다는 것이다. 더불어 자연살해세포에는 B-세포의 BCR이나 T-세포의 TCR 같은 주도적(dominant)으로 활성을 유도하는 항원 수용체가 존재하지 않아 과연 그 활성이 어떻게 각종 수용체의 조합에 의해 결정되는지 현재까지 미제로 남겨져 있다.
  ㅇ 이에 따라 현재 자연살해세포를 이용한 항암면역치료의 경우 자연살해세포 활성억제 수용체에 초점이 맞추어져 있다. 즉 자연살해세포 활성억제 수용체의 기능을 차단함으로써 자연살해세포의 활성을 회복시키고자 하는 것이다.
  ㅇ 하지만 언급한 바와 같이 자연살해세포 활성화에는 활성화 수용체에 의한 활성화 신호전달이 필수적이다. 따라서 자연살해세포의 정확한 활성화 기전을 바탕으로 자연살해세포의 면역활성을 최적화한다면 다양한 암을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 개발될 것으로 기대된다. 더불어 이를 통해 자연살해세포의 활성을 정확히 분석한다면 이를 통한 신개념의 암진단, 예후예측이 가능할 것으로 기대된다.
  ㅇ 따라서 자연살해세포의 고유한 활성화 특성을 규명한 본 연구결과를 활용하여 자연살해세포의 활성화를 분석하고 나아가 항암활성을 최적화한다면 다양한 암을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 개발될 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

기존에 알려진 면역수용체들은 그 자체로 NF-κB의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있음. 하지만 다른 면역세포와 달리 자연살해세포의 활성화에 면역수용체의 특정조합이 필요하다는 특성을 바탕으로 면역수용체의 상호보완적인 신호전달과 작용이 NF-κB의 활성화 분자기전에 필요할 것으로 생각하였음.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

자연살해세포 고유의 활성화 특성에 지속적인 관심을 갖고 있었는데 면역수용체 조합에 의한 체계적인 활성화 연구가 상대적으로 부족함을 확인하여 시작하게 됨. 면역수용체 조합에 의한 NF-κB 활성화 각 단계를 분석하고 NF-κB의 역할을 규명하였음. 이의 결함과 인체질병과의 연관성을 규명하기위해 핵심활성화 경로가 결핍된 환자의 자연살해세포를 이용하여 검증하였음. 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

본 연구를 수행하기 위해 많은 연구인력과 연구비가 투입 되었음. 하지만 이러한 기초연구가 원천기술-실용화-상용화 개발로 확장 발전하기 위해서는 후속 연구비가 절실함. 이를 위한 방법은 현재 모색 중에 있음

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

다른 면역세포 수용체(TLR, TCR 등)의 경우 병원균이나 암세포의 비정상 항원에 선택적으로 반응하여 주도적으로 NF-κB 활성화 및 방어면역을 유도할 수 있음. 하지만 자연살해세포의 경우 이러한 항원특이적 수용체가 없는 대신 표적세포가 비정상 상태(암 등)일 때 과발현되는 단백질(ligand)에 특이적인 면역수용체를 발현함. 이러한 ligand의 경우 암세포뿐만 아니라 스트레스 상태의 정상세포에서도 발현될 수 있음. 따라서 자연살해세포에는 암세포 특이적 활성화를 위해 다른 면역세포와 구별되는 활성화기전이 있을 것으로 예측됨. 본 연구를 통해 면역수용체의 특정 조합(NKG2D+2B4 등)을 통해서만 안전하고 효과적으로 NF-κB 시너지 활성화 및 암세포 제거를 유도함을 규명함.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

자연살해세포의 활성화 특성 및 관련 기전을 정확히 규명하여 이를 질병진단뿐 아니라 활성최적화를 통한 신개념의 항암면역치료법 개발을 목표로 함. 연구에 필요한 제반 시설 및 연구기반이 구축되어 있기에 본 연구에서 더욱 확장하면 더욱 의미있는 결과를 얻을 수 있다고 자부함. 현재 관련된 기초연구와 더불어 이의 응용 실용화 연구에 지속적인 관심과 노력을 해 오고 있는데 창조경제에 더욱 빛날 수 있도록 아낌없는 지원을 부탁드리고 싶음

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

약 5년의 연구기간동안 연구를 주도적이고 열성적으로 수행해준 연구원과 많은 관심과 지원을 아끼지 않은 공동연구자분들게 감사드림.

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