바이오인

핵심내용

나노입자가 유발하는 나노신경독성 생체변화지표 개발
- 나노입자 신경독성 유발 원인 데이터 확보 및 나노안전평가법 기반 구축 -

□ 국내 연구진이 통합오믹스적* 분석법을 나노독성 연구에 적용하여 나노입자에 의한 신경독성을 시각화 및 정량화함으로서 나노신경독성의 생지표** 개발 연구에 새로운 장을 열었다.
   * 통합 오믹스 : 생물학적 분자들과 정보의 집합체의 그룹을 나타내는 오믹스(omics)에는 유전체(Genomics), 단백질체(Proteomics), 대사체(Metabolomics)가 있으며, 통합 오믹스는 각 오믹스를 접목하는 의미
   ** 생지표 : 생체내의 변화를 알아낼 수 있는 지표

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 교육부 이공분야 기초연구사업(기본연구) 및 대학중점연구소사업의 지원을 받은 이광 교수(아주대학교) 연구팀이 생체 적합성 화합물인 실리카로 코팅된 자성 나노입자*에 의한 신경세포 독성을 분석하여, 퇴행성 뇌질환의 생지표인 세포 내 응집체에 기반한 나노신경독성의 시각화와 정량화에 성공하였다고 밝혔다.
   * 나노입자(Nanoparticle) : 크기의 단위가 10억분의 1 미터인 초미세 입자. 금, 은, 실리카, 이황화합물(sulfide) 나노 입자가 대표적이다. 작은 크기에 기인하는 특이하고도 다양한 성질을 보이므로 바이오칩, 초소형 바이오 센서, 디스플레이 제조 등에 널리 사용된다.

□ 본 연구결과는 국제적인 과학 학술지인 ‘사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)’에 7월 5일자로 게재되었다.

□ 나노입자는 물질의 제조, 제어가 가능하여 화학 및 바이오 산업 분야에 널리 사용되는 물질로, 의약품, 식품, 화장품, 전자소재의 제작 뿐만 아니라 나노메디신(Nanomedicine) 분야 연구와도 밀접한 관련이 있다.
  o 그러나 나노입자는 부피당 비표면적*이 매우 넓기 때문에 잠재적인 독성이 발생할 가능성이 높고,
   * 비(比)표면적: 단위 부피당 표면적으로, 나노입자는 비표면적이 넓어 분자 반응성이 더 높아짐
  o 일부 나노입자는 뇌의 혈액뇌장벽*을 통과하여 뇌신경세포에 축적되는 것으로 보고되었다.
   * 혈액뇌장벽(blood brain barrier, BBB) : 혈액에서 뇌조직으로 물질의 이행을 제한하는 관문. 이렇게 함으로써 뇌는 유해물질로부터 보호를 받게 된다.
  o 이렇게 나노입자로 발생하는 뇌신경독성에 관한 발생원인 분석과 측정에 대한 연구는 세계적으로 미미한 실정이다. 또한 안전한 나노 입자 개발을 위한 신경독성 측정법의 개발 필요성이 증대되고 있다.

□ 이에 이광 교수팀은 전사체학*, 대사체학**, 분자세포 생물학적 연구 등 다양한 학문을 컴퓨터 분석 프로그램으로 접목한 통합오믹스적 분석법을 이용, 실리카로 코팅된 자성나노입자에 의한 신경세포 독성을 분석하여 새로운 나노독성 메커니즘을 규명하였다.
* 전사체학: RNA의 발현을 총체적으로 연구하는 학문 분야
** 대사체학: 대사체의 변화를 총체적으로 연구하는 학문 분야

  o 나노입자는 뇌신경 세포 내에서 활성산소*를 증가시켜 세포 내 단백질 분해능**을 저하시킨다. 이는 퇴행성 뇌질환의 원인으로 볼 수 있는 세포 내 응집체***의 수를 증가시키고 크기를 확대시킨다.
   * 활성산소(Reactive oxygen species, ROS) : 산소원자를 포함한, 화학적으로 반응성 있는 분자로 세포내에서 산화반응을 일으킴
** 분해능 : 낱낱의 부분이나 요소들로 나누는 능력
   *** 세포 내 응집체 : 퇴행성 뇌질환의 병리학적 생지표로 세포내 단백질이 분해되지 않고 응집체 형태로 관찰됨

  o 이에 연구팀은 퇴행성 뇌질환의 주요 증상 중 하나인 세포 내 응집체를 쉽게 만드는 세포주*를 제작하여, 나노입자에 의한 세포 내 단백질 분해능의 손상과 이차대사체** 변화와 관련된 전사체를 분석하여 나노신경독성 생지표를 개발하였다.
   * 세포주 :  세포 배양을 통해 계속 증식할 수 있는 배양 세포의 클론
   ** 이차대사체 : 생명체에 있어 일반적인 성장, 발달 혹은 생식에 직접 관여하지 않는 유기 화합물

□ 이광 교수는 “나노입자에 의한 나노신경독성의 메카니즘을 규명하고 이에 따라 개발된 측정법은, 향후 나노안전성 평가법의 기반이 되고 나노화장품, 나노식품, 나노메디신 등의 나노입자 개발에 원천기술로 활용될 것으로 기대된다. ” 며, 연구의 의의를 밝혔다.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Silica-coated magnetic nanoparticles impair proteasome activity and increase the formation of cytoplasmic inclusion bodies in vitro

   - 저자 정보 : 푸칸 기티카(아주의대 생리학교실), 신태환(아주대 분자과학기술학과와 생리학교실), 심점순(아주의대 생리학교실), 백만정(순천대 약대), 이진규(서울대 화학과), 최상돈(아주대 분자과학기술학과), 김용만(파미셀 주식회사), 강성호 (경희대 응용화학과), 김형식(성균관대 약대), 강엽(아주의대 생리학교실), 이수환(아주의대 생리학교실), 모래디안 마랄 (뉴저지 로버트우더 의대 신경과), 이광(아주의대 생리학교실)

□ 논문의 주요 내용
      생체적합성 화합물인 실리카로 코팅된 나노입자가 신경세포에 미치는 영향을 정교하게 분석하기 위해, 대사체, 전사체학, 및 분자세포 생물학적 연구 등 다양한 학문을 접목하여 나노신경독성을 분석하여 기존의 나노독성에서 얻지 못한 새로운 나노독성 기전을 규명하였다. 특히, 나노입자에 의한 활성 산소 발생으로, 단백질 분해능이 저하되어 퇴행성 뇌질환의 병인학적 지표인 세포내 응집체의 수와 크기가 증가함을 규명하였다.

 1. 연구의 필요성
   ○ 산업적으로 다양한 나노입자가 만들어져 이용되고 있으며, 또한 나노메디신용 입자들이 임상에 적용하려는 시도는 많으나 아직 나노입자가 신경세포에서의 독성 기전 연구는 국제적으로도 미미한 실정이다.
   ○ 안전한 나노입자 개발을 위해 나노입자에 의한 신경독성 측정법의 개발 필요성이 증대되고 있다.

 2. 발견 원리
   ○ 나노입자에 의한 신경독성 측정법은 종래의 방법으로 검출되지 않지만 다양한 학문적 접근법과 정교한 통합오믹스적 기전 분석법으로 나노신경독성의 시각화와 정량화 기술을 개발할 수 있게 되었다.
   ○ 나노입자가 신경세포 내에서 활성산소를 증가시켜, 세포내 스트레스 증가와 단백질 분해능을 저하시켜 세포내 응집체의 수와 크기가 증가되고, 신경세포에서의 비정상적인 기능을 갖도록 한다. 비정상적인 기능을 갖는 신경세포는 퇴행성 뇌질환과 밀접한 관련성이 있다.

3. 연구 성과
   ○ 퇴행성 뇌질환의 병리학적 생지표인 세포내 응집체를 쉽게 만드는 세포주를 만들어 나노독성의 시각화와 정량화법을 구축하게 되었다.

상세내용

연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
 ㅇ 현재 나노입자의 유용성과 효용성 때문에 의약품, 식품, 화장품, 전자소재 등에 포함된 다양한 나노입자들이 급격하게 만들어지고 있지만 국제적으로도 나노입자를 규제하고 평가하는 방법이 미비하다.
 ㅇ 지금까지의 나노독성 관련 연구는 다양한 나노입자들은 혈액, 면역세포와 결합 및 면역반응 유발, 각 기관에 축적되는 것으로 보고되어져 있으며, 일부 나노입자는 뇌의 혈액뇌장벽(blood brain barrier, BBB)을 통과하여 뇌신경세포에 축적되는 것으로 보고되었다.
 ㅇ 나노입자는 부피당 비표면적(比表面積)이 매우 넓기 때문에 잠재 독성의 가능성도 그만큼 증대되고, 만약 신경세포에 나노입자가 노출된다면 신경독성을 유발할 가능성이 있다. 또한 나노입자가 근본적으로 어떻게 신경세포에 유해한 독성을 유발하는지도 종합적으로 규명되지 못하고 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 실리카코팅 자성나노입자의 신경세포 내 도입 기전 및 세포내 응집체의 형성에 미치는 영향을 대사체학, 전사체학, 분자세포생물학 등 다양한 학문을 접목한 통합오믹스적 연구로 나노신경독성 기전을 규명 및 신경세포에서 나노신경독성의 시각화 및 정량화 기술을 개발하였다.

3. 기대효과
  ㅇ 나노입자의 안전성 가이드라인 작성에 기반 자료를 제공하여 독성 저감 나노입자 개발의 기초 자료로 활용되어 유용성이 높은 나노입자 개발 기술 분야의 국제 경쟁력을 선점할 것으로 기대된다.
  ㅇ 나노신경독성 예측, 진단, 회피기술 및 용구개발을 위한 데이터베이스 확립하는 계기가 될 것이다.
  ㅇ 첨단 나노신경독성 평가 기술을 이용한 산업현장 및 나노독성 가이드라인의 제시로 국내 독성 평가 기술의 국제적 위상을 제고할 수 있다.
 

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

종래의 나노독성 평가법인 동물실험 및 동물세포 기반 독성 분석법에서는 실리카 코팅 자성 나노입자의 독성이 없는 것으로 관찰되었다. 그러나 정교한 통합오믹스적 분석법으로 나노독성을 검출하여 2012년도에 ACS Nano에 보고하였다. 그 이후 나노입자가 뇌혈관장벽을 통해 신경세표에 축척이 되는 보고 연구 논문을 기반으로 나노입자를 신경세포에 처리하여 나노신경독성 연구를 시작하는 계기가 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

나노입자에 의해 발생하는 활성산소와 같은 신경세포 내 스트레스의 변화에 따른 이차대사체의 변화와 프로테아좀 활성을 측정하였다. 또한 대사체, 전사체학, 및 분자세포 생물학적 연구 등 다양한 학문을 접목하여, 기존의 나노독성에서 얻지 못한 새로운 나노독성 기전을 규명함으로써 신규의 나노신경독성 생지표를 개발하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

나노신경독성은 신경계와 신경독성의 복잡성으로 국제적으로도 연구가 미진한 상태이기 때문에 관련 정보를 얻는데 한계가 있었지만, 본 연구실에서 구축한 통합오믹스적 접근법으로 나노신경독성의 기전 분석과 시각화와 정량화 기술 개발이 가능하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

현재까지 문헌에 보고된 나노신경독성 연구 중에서 가장 종합적인 연구 방법을 적용하여 나노신경독성의 기전 분석과 정량화법을 구축하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

통합오믹스적 기법을 이용한 정교한 나노독성 평가법으로 동물실험 시 소요되는 자원 및 시간 절약의 극대화함으로써 첨단 나노독성 평가 기술을 이용한 산업현장 및 나노독성 가이드라인의 제시로 국내의 나노독성 평가 기술의 국제적 위상을 제고하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

대사체학과 전사체학을 접목한 통합오믹스적 분석법은 현재의 분자생물학적 분석법의 한계를 극복하는 계기가 될 것이며, 앞으로 이런 정교한 분석법은 나노 먼지, 나노 화장품, 나노 식품, 나노메디신용 의약용 나노입자 개발에 있어 적용 가능성은 더욱 확대될 것으로 기대된다.

...................(계속)

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