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핵심내용

흡연과 스트레스로 인한 폐암 발생원인 규명 및 예방법 제시
- 효과적 폐암 예방을 위한 고혈압 치료제의 활용방법 제시 -

□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 이호영 교수(서울대) 연구팀이 흡연이나 만성 스트레스에 의한 폐암 발생 메카니즘을 규명하고 고혈압  치료제를 이용한 폐암 예방법을 제시하였다고 밝혔다.

□ 폐암의 주요 원인은 흡연이다. 담배에 함유된 발암 성분이 폐 상피세포의 돌연변이를 유도하고 발암 신호전달을 활성화시켜 폐암을 유발한다. 비흡연자에게는 간접흡연뿐만 아니라 대기오염, 생활매연이 폐암의 원인이 되기도 한다. 그러나 이처럼 여러 원인에 의한 폐암 발생을 줄이는 임상 가능한 폐암 예방법은 아직 개발되지 않았다.

 o 또한 현대인의 고질병 만성 스트레스는 각종 암의 원인으로 여겨진다. 폐암도 해당되나, 이 둘의 관련성을 과학적으로 제시한 연구는 아직 이루어지지 않았다.

□ 연구팀은 흡연 및 만성 스트레스에 노출된 쥐에서 폐암 생성이 촉진됨을 확인하였다. 그리고 고혈압 환자들이 복용하는 칼슘채널 차단제를 이용하여 임상에 적용 가능한 폐암 예방법을 제시하였다.

 o 연구팀은 담배 유래 발암원 혹은 스트레스에 노출된 사람이나 쥐의 폐 조직 상피세포가 암세포로 형질 전환되는 것을 확인하였다. 이는 암 발생률이 증가한다는 것을 의미한다.

 o 담배 유래 발암원과 스트레스 호르몬에 의해 전압개폐 칼슘채널*이 활성화되면서 세포 내로 칼슘이 들어온다. 들어온 칼슘에 의하여  인슐린 유사 성장인자** 2가 세포 밖으로 배출되면, 세포의 성장 및 암화를 촉진한다고 알려진 인슐린 유사 성장인자 수용체가 활성화되면서 폐 조직 상피세포를 암세포로 형질전환 시킨다.
   * 전압 개폐 칼슘채널: 세포막 전압에 따라 열리고 닫히면서 칼슘을 통과시키는 세포막에 존재하는 채널이다.
   ** 인슐린 유사 성장인자: 인슐린과 유사한 구조를 지니는 단백질로, 두 가지 종류가 있다. 세포의 성장 및 생존을 촉진하는 역할을 한다.

 o 연구팀은 사람 폐 상피세포 또는 쥐에 고혈압 치료제로 사용되는 칼슘채널 차단제를 처리하였다. 그러자 세포 내 칼슘 유입, 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출, 인슐린 유사 성장인자 수용체의 활성화가 억제되었다. 또한 이들 요인이 유발하는 폐 상피세포의 형질전환과 폐 암세포 생성도 대폭 감소되었다.

 o 위 같은 과정은 칼슘채널 차단제가 담배 유래 발암원 및 스트레스 호르몬에 의한 폐암 발생을 예방 가능함을 뜻한다.

□ 이호영 교수는 “이번 성과는 폐암 예방법 개발의 새로운 방향을 제시한 것”이라며 “칼슘채널 차단제는 현재 고혈압 치료제로 사용 중이므로, 향후 임상 실험을 통해 흡연자·비흡연자 모두를 대상으로 한 효과적인 폐암 예방제로 거듭날 수 있기를 기대한다.”며 연구의 의의를 밝혔다.

□ 한국연구재단(미래창조과학부) 기초연구사업 리더연구자지원사업 및 중견연구자지원사업의 지원을 통해 거둔 이번 연구성과는 세계 3대 학술지 Nature의 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션즈’에 9월 26일자와 종양학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘암 연구 (Cancer Research)’에 9월 20일자로 게재되었다.

<참고자료> : 1. 논문의 주요내용
                  2. 연구결과 개요
                  3. 연구이야기
                  4. 용어설명
                  5. 그림설명

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 :
1) The tobacco-specific carcinogen-operated calcium channel promotes lung tumorigenesis via IGF2 exocytosis in lung epithelial cells, Nature Communications 2016;7:12961.
2) Chronic stress faciliates lung tumorigenesis by promoting exocytosis of IGF2 in lung epithelial cells, Cancer Research, in press.

  - 저자 정보 :
1) 부혜진 (서울대학교 약학대학; 제1저자), 이호영 (서울대학교 약학대학; 교신저자)
2) 장현지 (서울대학교 약학대학; 제1저자), 이호영 (서울대학교 약학대학; 교신저자)

□ 논문의 주요 내용 

  1) 본 연구에서는 흡연에 의한 폐암 발생 기전을 밝히고 흡연이 유발하는 폐암 발생을 억제할 수 있는 예방법을 제시하고자 하였다. 임상 시료를 이용하여 폐 상피세포의 암화 단계에서 변화되는 신호전달을 검색하여, 폐 상피세포의 암화가 진행될수록 인슐린유사성장인자의 발현 및 그 수용체의 활성화가 증가되고 이는 흡연 경력과 밀접한 관련이 있음을 확인하였다. 이에 따라 담배 유래 발암원에 의한 인슐린 유사 성장인자 수용체의 활성화 기전을 연구하였다. 연구 결과 담배 유래 발암원에 의하여 전압 개폐 칼슘 채널이 활성화되고, 이에 따라 칼슘의 세포 내 유입이 증가되면서 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출이 유도되어 인슐린 유사 성장인자 수용체가 활성화되는 것으로 나타났다. 따라서 전압개폐 칼슘채널을 억제하는 칼슘채널 차단제의 흡연에 의한 폐 발암 억제효과를 평가하였고, 그 결과 칼슘채널 차단제에 의하여 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출에 의한 인슐린 유사 성장인자 수용체의 활성화가 억제되어 담배 발암원에 의한 폐 상피세포의 형질전환 및 담배 유래 발암원에 의한 폐암 생성이 감소되는 것으로 나타났다. 또한 건강보험심사평가원에서 제공하는 데이터베이스 분석을 통하여 칼슘채널 차단제를 복용한 경우 폐암 발생 위험도가 감소됨을 확인하여, 칼슘채널 차단제가 흡연에 의한 폐암 예방제로 적용될 수 있음을 제시하였다.

  2) 만성 스트레스는 만병의 근원으로 알려져 있고 폐암을 비롯한 각종 암의 원인으로 여겨지고 있으나 이를 증명한 연구는 이루어지지 않았다. 본 연구에서는 만성 스트레스의 폐암 암화에서의 영향을 평가하고 그 기전을 연구하여 스트레스에 의한 폐암 발생을 억제할 수 있는 방안을 제시하고자 하였다. 연구 결과 만성 스트레스에 의하여 발암원에 의한 폐암 발암이 촉진됨을 확인하였다. 그 기전으로 스트레스 호르몬이 매개하는 신호전달에 의하여 전압개폐 칼슘채널이 활성화되고 칼슘의 세포 내 유입이 증가되어, 인슐린유사성장인자 2의 세포 유출 및 인슐린유사성장인자 수용체가 활성화되면서 폐 상피세포가 암세포로 형질전환됨을 확인하였다. 칼슘채널 차단제에 의하여 스트레스 호르몬에 의한 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출 및 인슐린 유사 성장인자 수용체의 활성화가 감소되었고, 이에 따라 스트레스 호르몬에 의한 폐 상피세포의 형질전환 및 폐암 생성 촉진이 억제되었다. 이를 통하여 칼슘채널 차단제가 스트레스에 의한 폐 암화를 예방할 수 있음을 확인하였다.

1. 연구의 필요성

   ○ 폐암은 암으로 인한 사망 원인 1위의 질환으로 폐암 환자의 생존율을 획기적으로 개선시킬 수 있는 치료법이 개발되지 못하였고 금연 외 예방법도 없는 실정이다.
   ○ 최근 비흡연자의 폐암 발생이 증가되는 추세이지만 비흡연자의 폐암 발생 기전에 대한 연구는 미비하다.
   ○ 만성 스트레스는 폐암을 비롯한 각종 암의 원인으로 여겨져 왔으나, 스트레스의 폐암과의 관련성을 과학적으로 제시한 연구는 이루어지지 않았다.

2. 발견 원리

   ○ 임상 시료 분석을 통하여 폐 상피세포의 악성화가 진행됨에 따라 인슐린 유사 성장인자 수용체가 활성화됨을 확인하였고, 이를 실험동물 모델 및 폐 상피세포를 이용한 연구를 통하여 재확인하고 그 기전을 연구하였으며, 칼슘채널 차단제의 폐 암화 억제 효과를 평가하였다.
   ○ 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출 과정은 세포의 실시간 영상 촬영을 이용한 모니터링 및 면역전자현미경을 이용한 분석을 통하여 확인하였다.
   ○ 건강보험심사평가원에서 제공하는 데이터베이스 분석을 통하여 칼슘 채널 차단제 복용 여부에 따른 폐암과의 관련성을 분석하였다.
   ○ 만성 스트레스의 폐암과의 관련성을 스트레스 유발 실험동물모델을 이용하여 확인하였다.

3. 연구 성과

   ○ 흡연자 및 과도한 스트레스에 노출되어 있는 사람들에게 적용할 수 있는 효과적인 폐암 예방법을 제안하였다. 

상세내용

 
연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경

 ㅇ 암은 국내 뿐 아니라 전 세계적으로 주
요 사망 원인 질환이고, 이 중 폐암은 암으로 인한 사망 원인 1위의 질환으로 5년 생존율이 20% 정도에 불과하다. 이를 극복하기 위하여 폐암을 치료하기 위한 여러 연구가 진행되고 있으나 폐암 환자의 생존율을 획기적으로 개선시킬 수 있는 치료법은 아직 개발되지 못하고 있다. 
 ㅇ 정상 세포가 암세포로 발전하는 데에는 수 년~수십 년이 걸리므로, 치료 뿐 아니라 암화를 억제하는 암 예방법 개발이 폐암을 극복할 수 있는 효과적인 방법이라고 할 수 있다. 폐암의 발암 과정을 억제하는 폐암 예방법은 아직 제시되지 못하여, 현재 금연이 폐암을 예방할 수 있는 유일한 방법으로 제시되고 있지만 금연도 흡연 경력으로 인한 폐암 발생을 근본적으로 차단할 수 없기 때문에 폐암의 발생 과정에 대한 기전 연구를 바탕으로 이를 억제하여 폐암을 예방할 수 있는 폐암 예방법 개발이 폐암의 극복을 위해 필수적이라고 할 수 있다.
 ㅇ 폐암의 주요 원인으로는 흡연인데, 최근 비흡연자의 폐암 발생이 증가되고 있는 추세이다. 비흡연자의 폐암은 대기 오염, 음식 조리 중 매연 등 다양한 원인에 의해 발생되는데 만성 스트레스도 폐암을 비롯한 여러 암의 원인 중 하나로 알려지고 있다. 그러나 스트레스가 암화, 특히 폐 암화에 어떠한 영향을 미치는지에 대해서는 알려지지 않았다.
 

 2. 연구내용

  ㅇ 임상 시료를 활용하여 인슐린 유사 성장인자 수용체의 활성화의 인슐린 유사 성장인자 발현 및 흡연 경력과의 관련성을 평가하였다.
  ㅇ 흡연 및 만성 스트레스에 의한 인슐린 유사 성장인자 수용체의 활성화를 실험동물 모델 및 폐 상피세포를 이용한 연구를 통하여 확인하였고 그 기전을 연구하였으며, 칼슘 채널 차단제의 폐 암화 억제 효과를 평가하였다.
   ㅇ 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출 과정은 세포의 실시간 영상 촬영을 이용한 모니터링 및 면역전자현미경을 이용한 분석을 통하여 확인하였다.
   ㅇ 건강보험심사평가원에서 제공하는 데이터베이스 분석을 통하여 칼슘 채널 차단제 복용 여부에 따른 폐암과의 관련성을 분석하였다.

3. 기대효과

  ㅇ 현재 임상에서 고혈압치료제로 널리 사용되는 칼슘 채널 차단제를 활용한 폐암 예방법을 제시하여 흡연자 및 만성 스트레스에 시달리는 사람들에게 적용할 수 있는 실용적인 폐암 예방법을 제시하였다는 점에서 중요한 의미를 지닐 수 있다. 
  ㅇ 사람 임상 조직 및 국내 보유 데이터베이스를 활용하여 연구 결과의 임상과의 연관성을 검증하여 임상 상황을 반영한 연구 결과를 제시하였다고 할 수 있다.
  ㅇ 만성 스트레스가 폐암의 발암 과정을 실제로 촉진함을 실험동물 모델을 이용하여 확인하여 스트레스가 암을 유발한다는 기존 통념을 과학적으로 증명하였다는 점에서도 의미가 있다. 
 

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구진은 폐암의 암화 및 악성화가 유도되는 기전을 밝히고 이를 극복할 수 있는 방법을 연구해 왔다. 흡연은 폐암의 주요 원인으로 잘 알려져 있으나 종양발생 억제 유전자나 종양유전자의 돌연변이에 의한 기전 외 폐 암화 기전은 정확히 규명되지 않은 실정이다. 최근에는 비흡연자의 폐암 발생이 증가함에 따라 다양한 폐암원인 인자들이 제시되고 있으며 그 중 만성 스트레스가 비흡연자 폐암발생의 한 원인으로 추정되고 있다. 실제로 스트레스 호르몬의 수용체인 베타 아드레날린 수용체의 차단제를 복용한 환자에서 암 발생이 감소하였다는 역학 연구 결과가 제시된 바 있다. 하지만, 스트레스와 폐암 발생과의 관련성은 밝혀지지 않았다. 본 연구책임자는 미국 텍사스 주립대 엠디앤더슨 암센터의 교수로 재직할 때부터 실시한 다양한 임상 시료의 분석을 통해 폐암 발생 초기부터 인슐린 유사 성장인자 수용체를 통한 신호전달이 활성화되어 있다는 사실을 확인하게 되었으며 이를 계기로 인슐린 유사 성장인자 수용체를 통한 신호전달이 흡연 및 비흡연자들의 폐암 발생 과정에서의 역할을 연구하게 되었다. 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

흡연에 의한 폐암 암화 과정 연구는 미국 텍사스 주립대 엠디앤더슨 암센터 소속 연구진들과 공동 연구로 진행되었고, 세포주 및 동물실험모델을 이용한 연구는 제1저자인 부혜진 학생 (박사과정)을 비롯한 여러 연구원의 협력으로 이루어졌다. 또한 만성 스트레스의 폐암 발암과의 관련성 연구는 제1저자인 장현지 학생이 석사 과정에서의 연구를 바탕으로 이루어졌다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

담배 발암원과 스트레스 호르몬이 폐 상피세포에서 다양한 신호전달과정들을 유도함에 따라 폐암화 과정에서 가장 중심이 되는 기작을 확인하기 위하여 여러 명의 연구원이 다양한 실험기법을 이용해 많은 실험을 반복 실시해야 했으며 결과를 얻기까지 예상보다 많은 노력과 오랜 시간이 걸렸다.  다행히 여러 연구원들에 의해 확인되는 결과들을 무사히 얻고 논문의 수정 보완을 마감하여 출판할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존 폐암 예방제 개발 연구가 전임상 단계의 효능 물질 제시에 그친 반면, 본 연구는 폐암 암화 기전 연구를 바탕으로 이를 억제하는 방법을 현재 임상에서 사용 중인 약물을 활용하여 제안하였다는 점에서 실용적인 예방법을 제시하였다고 할 수 있다. 본 연구의 임상 연구가 진행되어 유효성이 검증된다면 부작용이 크게 경감된 효과적인 암 예방법이 될 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구는 국내 공공 데이터베이스를 활용하여 본 과제에서 제안한 약물의 암 예방제로서의 유용성을 평가하였다는 점에서도 가치가 있으며, 스트레스의 암 발생과의 관련성을 과학적으로 입증하였다는 점에서도 의미가 있다고 여겨진다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

현재 폐암에서 나아가 폐암과 공통된 원인으로 발생되는 주요 폐 질환인 폐기종의 폐암과 연계된 발생 기전 연구를 진행하고 있으며, 이를 통하여 폐암 및 폐기종, 나아가 폐질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 방법을 개발하고자 한다.  

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 논문들의 일부 저자는 암으로 인하여 가족과 이별한 아픔을 지니고 있고, 이러한 점이 여러 어려움에도 불구하고 소명의식을 가지고 본 연구를 진행하여 잘 마무리하게 된 원동력이 된 것 같다. 또한 스트레스에 의한 폐암 발암 연구는 제1저자인 장현지 학생 (현 박사과정)이 석사과정에서 진행한 연구로 좋은 결실을 맺게 되어 더욱 연구에 열정을 가지게 되었다.

용 어 설 명

1. 인슐린 유사 성장인자 수용체 (Insulin-like growth factor receptor)
  ○ 인슐린과 유사한 구조를 가지는 성장인자인 인슐린 유사 성장인자의 수용체로서, 인슐린 유사 성장인자 1 또는 2의 결합에 의하여 활성화되어 세포 상장을 촉진하고 사멸을 억제하는 신호를 전달한다.

2. 신호전달 (Signal transduction)
  ○ 외부의 자극에 대한 반응을 나타내기 위하여 세포 내부에서 활성화되는 일련의 신호 체계이다.

3. 전압 개폐 칼슘 채널 (Voltage-gated calcium channel)
  ○ 세포막 전압에 따라 열리고 닫히면서 칼슘을 통과시키는 세포막에 존재하는 단백질이다.

4. 칼슘 채널 차단제 (Calcium channel blocker)
  ○ L-타입 전압 개폐 칼슘 채널을 억제하여 세포로의 칼슘 유입을 막는다. 대표적인 고혈압 치료제로 임상에 널리 사용된다. 

그 림 설 명

그림 1. 스트레스에 노출된 마우스에서 자발적 종양 생성이 증가되며 (위), 스트레스 또는 담배 유래 발암원에 노출된 마우스의 폐 조직에서 인슐린 유사 성장인자 수용체 신호전달이 활성화됨을 확인하였다 (아래).

그림 2. 담배 유래 발암원 (NNK) 및 스트레스 호르몬 (NE)에 의하여 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출이 증가되며, 이러한 작용이 칼슘 채널 차단제인 Amlodifine (Amlo) 및 Nifedifine (Nife)에 의하여 효과적으로 억제되었다.

그림 3. 칼슘 채널 차단제를 투여받은 마우스에서 담배 유래 발암원에 의한 폐 발암이 감소되었고 (위), 스트레스 호르몬에 의한 폐 상피세포의 형질전환이 칼슘 채널 차단제에 의하여 효과적으로 억제되었다 (아래).

그림 4. 흡연에 의한 폐 발암 기전에 대한 모식도. 담배 중 발암원이 수용체 (nAChR)에 결합하여 세포막의 탈분극이 유도되면 전압 개폐 칼슘 채널 (VDCC)이 활성화되어 세포 내 칼슘이 유입되고, 이에 따라 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출이 증가되어 인슐린유사 성장인자 수용체가 활성화되어 폐암이 유도된다. 따라서 전압 개폐 칼슘 채널을 막는 고혈압치료제인 칼슘 채널 차단제를 사용할 경우 흡연이 매개하는 인슐린유사 성장인자 수용체 활성화에 의한 폐암 발암을 억제할 수 있다.

그림 5. 만성 스트레스에 의한 폐 발암 기전에 대한 모식도. 스트레스 호르몬 (NE)이 수용체에 결합하면 전압 개폐 칼슘 채널 (VDCC)이 활성화되어 세포 내 칼슘이 유입되고, 이에 따라 인슐린 유사 성장인자 2의 세포 유출이 증가되어 인슐린 유사 성장인자 수용체가 활성화되어 폐암이 유도된다. 따라서 전압 개폐 칼슘 채널을 막는 고혈압치료제인 칼슘 채널 차단제를 사용할 경우 만성 스트레스가 매개하는 인슐린 유사 성장인자 수체 활성화에 의한 폐암 발암을 억제할 수 있다.

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