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핵심내용

브로콜리 성분, 뇌유래신경성장인자(BDNF) 발현 최초 규명 
– 치매, 자폐 등 신경계 질환 예방 가능성 제시 -

□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 김지영 연구교수(서울대) 연구팀이 브로콜리의 성분 설포라판*이 뇌의 특정 단백질 발현을 후성유전*적으로 유도하여 치매, 자폐증 등 신경계 질환을 예방할 수 있는 가능성을 제시했다고 밝혔다.
     *설포라판: 십자화과 채소에 많이 들어 있는 이소시아네이트(isothiocyanate)의 일종으로 글루코시놀레이트(glucosinolate)가 미로시나아제(myrosinase)에 의해 가수분해되어 생산됨.
    *후성유전: DNA 서열 자체를 바꾸지 않으면서도 장기적으로 DNA 변화를 일으키는 현상

□ 연구팀은 설포라판이 우리 몸에서 뇌유래신경성장인자(BDNF)*와 같은 건강한 유전자를 강화하도록 후성유전적으로 도움을 준다는 사실을 처음으로 발견하였다.
     *뇌유래신경성장인자(BDNF): brain-derived neurotrophic factor. BDNF는 BDNF 유전자에 의해 생성되는 뇌 안에 있는 단백질. 신경계 성장요소의 일부인 신경영양인자 집단 중 하나임. 뇌와 그 주변부에서 찾아볼 수 있음.

□ 연구팀은 신경세포를 설포라판이 함유된 배양액에 키우거나 치매 유전자 변형쥐에 설포라판을 먹이면 뇌유래신경성장인자(BDNF)의 발현을 증가시킬 뿐만 아니라 신경세포 및 시냅스*의 분자물질인 마이크로튜불결합단백질-2*, 시냅토파이신*, PSD-95*도 증가시키는 것을 확인했다.
    * 시냅스 : 신경세포 축삭의 끝부분과 다른 세포의 접합부에서 신경세포 간 소통하도록 함. 
    * 마이크로튜불결합단백질-2(microtubule-associated protein-2, MAP2): 미세소관결합 단백질
    * 시냅토파이신(synaptophysin): 신경세포 시냅스 소포막에 존재하는 당단백질 
    * PSD-95(post-synaptic density 95): 시냅스 형성 및 유지의 역할을 하는 단백질

□ 설포라판은 시냅스에 중요한 역할을 하는 TrkB*와 그의 신호전달분자물질들(CREB, CaMKII, ERK, Akt)의 활성화에도 기여했는데, 이는 설포라판이 신경세포에서 히스톤탈아세틸효소(HDAC)* 억제제로 작용하여, 핵단백질 히스톤3과 히스톤4의 아세틸화를 증가시키는 후성유전적 작용을 하기 때문이었다.
    * TrkB(Tropomyosin receptor kinase B): BDNF 수용체. BDNF가 신경세포의 발달과 성장에 역할을 하도록 BDNF의 신호를 받아들이는 역할을 함.
    * 히스톤탈아세틸효소(HDAC): histone deacetylase. 핵단백질 히스톤으로부터 아세틸기를 떼어내어 유전자의 발현이 억제되도록 함.

□ 김지영 교수는“이 연구는 브로콜리 등 십자화과 식물에서 얻을 수 있는 설포라판이 뇌의 발달과 성장, 신경계 질환 극복에 중요한 역할을 하는 뇌유래신경성장인자(BDNF)의 발현 유도를 규명한 것이다. 설포라판을 이용해 소아청소년들의 뇌의 발달과 성장을 돕게 하고, 뇌유래신경성장인자(BDNF)가 취약한 신경계질환 위험군에게 맞춤처방을 가능하게 할 수 있다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구성과는 미래창조과학부·한국연구재단 일반연구자지원사업(여성과학자) 지원으로 수행되었다. 국제적인 학술지 몰레큘러 뉴트리션 & 푸드 리서치(Molecular Nutrition & Food Research) 2월 3일자에 게재되었다.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Sulforaphane epigenetically enhances neuronal BDNF expression and TrkB signaling pathways.
   - 저자 정보 : 김지영(서울대학교, 교신저자), 이기원(서울대학교, 교신저자), 김지성(서울대학교, 제1저자), 이시영(서울대학교, 제1저자), 최보령(건국대학교, 공동저자), 양희(서울대학교, 공동저자), 황유진(서울대학교, 공동저자), 윤정한(한림대학교, 공동저자), 프랭크라퍼라(캘리포니아대학교-어바인, 공동저자), 한정수 (건국대학교, 공동저자)

□ 논문의 주요 내용
1. 연구의 필요성
   ○ 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)는 시냅스 조절에 있어 그 기능이 가장 많이 연구되어 있는 물질이다. 다양한 병리학적 조건에서 신경의 재생을 돕는다는 보고가 있다.  중추신경계와 말초신경계 양쪽의 신경세포에 작용하는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머병모델, 파키슨병모델 등에서 유효성이 나타나고 있으며, 근위축성측색경화증(루게릭병)을 대상으로 한 치료제 개발에서도 연구되고 있다.
   ○ 최근 브로콜리, 양배추, 방울다다기양배추(Brussels sprouts), 콜리플라워 등 십자화과 식물에서 유래되는 설포라판이 자폐환자의 행동을 개선시키는데 도움을 주고, 정신분열 환자의 기억력을 개선시키는 등의 연구결과가 발표되었다. 따라서 설포라판의 신경약리작용에 대한 이해가 필요하다. 신경재생에 역할을 하는 뇌유래신경성장인자(BDNF)를 조절하는지에 대해 연구는 전무하다. 

 2. 연구내용
   ○ 설포라판의 효능을 확인하기 위해 신경세포와 유전자변형치매쥐를 실험하였다. 생쥐의 뇌에서 신경세포를 분리하여 설포라판이 함유된 배양액에 키우거나, 유전자변형치매쥐에 설포라판을 먹이고, 신경세포 및 뇌에서  뇌유래신경성장인자(BDNF)의 발현 정도를 확인하였다. 그 외, 시냅스에 중요한 역할을 하는 TrkB 신호전달단백질들의 활성 정도도 확인하였다.
    ○ 설포라판이 뇌유래신경성장인자(BDNF) 유전자의 발현을 증가시키는 데에 후성유전학적인 메카니즘이 관여하고 있는지 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 발현과 활성을 확인하였고, 설포라판이 뇌유래신경성장인자(BDNF) 프로모터에 있는 히스톤의 아세틸화를 증가시키는지 확인하였다.
   ○ 설포라판은 신경세포와 유전자변형치매쥐 모두에서 뇌유래신경성장인자(BDNF)의 발현을 증가시켰을 뿐만 아니라 신경세포 및 시냅스의 분자물질인 마이크로튜불결합단백질-2, 시냅토파이신, PSD-95도 증가시켰다.
   ○ 설포라판은 시냅스에 중요한 역할을 하는 TrkB 신호전달분자물질들 CREB, CaMKII, ERK, Akt의 활성화에도 기여했다.

3. 연구 성과
   ○ 설포라판의 뇌유래신경성장인자(BDNF) 발현유도를 규명하였다.
   ○ 설포라판이 뇌유래신경성장인자(BDNF) 유전자의 발현을 증가시키는 데에는 후성유전학적인 메카니즘이 관여하고 있음을 확인하였는데, 설포라판은 신경세포에서 히스톤탈아세틸효소(HDAC)2를 감소시키고, 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성을 억제하여 BDNF 프로모터에 있는 히스톤3과 히스톤4의 아세틸화를 증가시켜 BDNF의 발현을 유도하는 것으로 확인하였다. 
   ○ 이는 설포라판을 이용해 뇌유래신경성장인자(BDNF)가 취약한 위험군(치매, 자폐, 조현병(정신분열증) 환자군)에게 맞춤처방을 가능하게 할 수 있다.

상세내용

 연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
   ㅇ최근 브로콜리, 양배추, 방울다다기양배추(Brussels sprouts), 콜리플라워 등 십자화과 식물에서 유래되는 설포라판*이 자폐환자의 행동을 개선시키는데 도움을 주고, 정신분열 환자의 기억력을 개선시키는 등의 연구결과가 발표되었다. 
       *설포라판(sulforaphane): 십자화과 채소에 많이 들어 있는 이소시아네이트(isothiocyanate)의 일종으로 글루코시놀레이트(glucosinolate)가 미로시나아제(myrosinase)에 의해 가수분해되어 설포라판이 된다.

  ㅇ 김지영 교수 연구팀은 세포 및 동물모델을 이용한 선행연구에서 설포라판이 신경계의 cholinergic system을 강화하고 기억력을 개선시키는 고무적인 연구결과를 발표하였다. 이러한 설포라판이 신경세포의 성장과 재생에 연관되어 있는 뇌유래신경성장인자(BDNF)의 발현에 영향을 미치는지 연구하게 되었다.

 2. 연구내용
  ㅇ 설포라판의 효능을 확인하기 위해 신경세포와 치매유전자변형쥐가 사용되었다. 설포라판은 신경세포와 치매유전자변형쥐 모두에서 뇌유래신경성장인자(BDNF)의 발현을 증가시켰을 뿐만 아니라 신경세포 및 시냅스의 분자물질인 마이크로튜불결합단백질-2(MAP2), 시냅토파이신(synaptophysin), PSD-95(postsynaptic density protein-95)도 증가시켰다. 설포라판은 시냅스에 중요한 역할을 하는 TrkB 신호전달분자물질들 (CREB, CaMKII, ERK, Akt)의 활성화에도 기여했다.

  ㅇ 설포라판이 뇌유래신경성장인자(BDNF) 유전자의 발현을 증가시키는 데에는 후성유전학적인 메커니즘이 관여하고 있음을 확인하였는데, 설포라판은 신경세포에서 히스톤탈아세틸효소(HDAC)2를 감소시키고, 히스톤탈아세틸효소(HDAC)의 활성을 억제하여 BDNF 프로모터에 있는 히스톤3과 히스톤4의 아세틸화를 증가시켜 BDNF의 발현을 유도함을 확인하였다.

3. 기대효과
  ㅇ 설포라판의 후성유전적 뇌유래신경성장인자(BDNF) 발현유도를 규명하였다. 설포라판이 우리 몸에서 뇌유래신경성장인자(BDNF)와 같은 건강한 유전자를 강화하도록 도움을 주고, 후성 유전적으로 시냅스에 중요한 역할을 하는 신호전달분자물질들을 활성화하는 것을 확인하였다.

  ㅇ 이 연구는 브로콜리 등 십자화과 식물에서 얻을 수 있는 설포라판을 이용해 소아청소년들의 뇌의 발달과 성장을 돕게 하고, 뇌유래신경성장인자(BDNF)가 취약한 신경계질환 위험군에게 맞춤처방을 가능하게 할 수 있다.
  ㅇ 또한 뇌유래신경성장인자(BDNF) 결핍과 연관되어 치매, 자폐 및 조현병(정신분열증)과 같은 신경계질환을 설포라판으로 예방할 수 있다.

  ㅇ 브로콜리 등 십자화과 식물에서 유래되는 주요한 성분인 설포라판과 뇌 건강 사이의 상관관계에 대한 이러한 연구들은 이제 시작된 수준이며, 차츰 그 결과들이 쌓여져 가기를 기대한다. 설포라판을 함유하는 건강기능식품 또는 신약 개발을 기대해 볼 수 있겠다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

천연물신약개발에 대한 기대를 가지고 연구를 시작하게 되었다. 설포라판이 cholinergic system을 강화하고 기억력을 개선시키는 생쥐실험결과는 매우 고무적이었고, 최근 신약개발시장에서 화두에 오른 BDNF에 설포라판이 미치는 영향이 궁금하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

많은 글로벌 제약사들이 치매치료제 개발에 많은 비용을 투자하여 연구하고 있지만 계속해서 실패하고 있다. 이는 기존 치매치료제 개발의 타겟이 아세틸콜린에스테라제 저해, 아밀로이드 단백질 억제 등으로 잘못 설정되었기 때문이라는 의견들이 많다. 이들 분자타겟은 치매가 상당히 진행된 후의 증상들을 개선하기 위해 설정된 것으로서 이 보다는 치매의 초기단계에서부터 관리할 수 있는 약물개발의 중요성이 강조되고 있다. 이러한 측면에서 BDNF는 최근 치매 극복을 위한 새로운 분자타겟으로 부상하고 있으며 설포라판이 BDNF 조절에 영향을 미치지 않을까 궁금하여 수행했던 실험에서 BDNF의 발현 유도라는 재미있는 결과를 얻게 되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

생명과학계에서 연구교수로서 독립적으로 연구를 수행하는 데에는 많은 어려움이 따른다. 연구공간, 연구인력 등의 도움을 받지 않고서는 과제를 수행하기 어렵다. 본 연구가 진행될 수 있도록 허락해주신 이기원 교수님께 감사드리고, 연구의 전반적인 부족한 부분들에 대해 지적해주시고 자문해주신 한정수 교수님께 깊은 감사의 인사를 드리고 싶다. 실험을 수행한 김지성, 이시영 학생의 수고에도 감사한다. 유전자변형치매쥐(triple-transgenic mouse model of Alzheimer’s disease)를 제공해 주신 UC-Irvine의 Frank M. LaFerla 교수님께도 감사인사를 전한다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존 설포라판의 약리작용에 대한 연구는 설포라판이 가진 항산화작용과 Nrf2라는 전사인자를 통한 세포보호 효능에 국한되어있다. 이번 연구는 BDNF의 발현을 후성유전적으로 조절하는 설포라판의 새로운 분자약리기전을 규명한 것으로 기존 연구내용들과는 차별성을 갖는다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

내가 하는 과학이 나와 내가 일하는 연구실에 국한되지 않고 일반인의 삶에 적용될 수 있기를 소망한다. 관련하여 십자화과 채소 및 설포라판을 염두에 둔 레시피 개발, 건강기능식품개발, 신약개발 등을 기대해 볼 수 있겠다. 미래사회에서 행복하고 건강한 삶을 영위하기 위해서는  자신이 가지고 있는 신체의 부족함을 알고(즉, 개인의 DNA, 가족병력, 체질 등), 이를 전 생애에 걸쳐 관리하는 생활습관이 매우 중요할 것으로 생각한다. 자신의 취약한 DNA를 알고 건강한 식습관을 포함한 생활습관을 통한 예방은 분명히 발병 후 치료보다 강조되어야 하는 필요조건이다. 설포라판의 약리작용기전은 무궁무진할 것으로 생각한다. 그 기전들을 하나씩 풀어가는 것을 목표로 하고 있다. 단기적으로는 설포라판이 줄기세포의 생장과 분화에 미치는 영향을 연구하고자 계획하고 있다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

만 3세가 되어가는 쌍둥이 남매를 키우고 있는데 이유식에서부터 지금까지 십자화과 채소를 이용한 식단을 이용하고 있다. 아이들의 신경계에 충분한 BDNF가 작용하고 있기를 기대한다.

...................(계속)

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