바이오인

핵심내용

노화된 갑상선암 종양세포의 역할 최초 규명
- 암 침윤과 전이를 이끈다는 사실 실험적으로 증명 -

□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 “박태준 교수·김장희 교수(아주대 의대) 연구팀이 갑상선 유두암*에 존재하는 노화종양세포*가 갑상선암 세포의 이동을 촉진시키고 주변 장기 조직을 공격하여 뻗어 나가 전이를 촉진시킬 수 있다는 사실을 세계 최초로 실험적으로 증명하였다.”고 밝혔다. 
    * 갑상선 유두암 : 갑상선에 발생하는 암으로 우리나라에서 가장 많이 유발되는 암이다.  
     * 노화종양세포 : 암에 존재하는 종양세포 중 더 이상 증식을 하지 않고 다양한 분비물질을 분비하는 세포. 
     * 림프관 : 면역세포가 들어있는 림프액이 흐르는 관으로 혈관과 마찬가지로 전신에 널리 분포한다.  

□ 세포노화는 세포의 증식이 영구적으로 정지된 상태이다. 반복적인 세포의 증식이나 손상, 암유전자의 활성화 등 다양한 원인에 의하여 발생할 수 있다. 암유전자 활성화에 의하여 발생하는 노화는 종양세포가 악성 종양으로 진행하는 것을 막아주는 장벽 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그래서 노화를 극복하고 암으로 진행한 조직에서는 노화종양세포가 매우 적거나 소실된다고 알려져 왔으며, 암에서 발견되는 노화종양세포의 역할에 대해서는 알려진 것이 거의 없다.

□ 그러나 연구팀은 침윤성 갑상선암에서 노화소견을 보이는 종양세포들이 다수 존재하는 것을 발견하였고, 특히 종양의 침윤부위에 높은 빈도로 존재함을 확인하였다. 또한 갑상선암에 존재하는 노화종양세포가 암세포의 침윤 및 전이를 촉진시키는 역할을 한다는 것을 처음으로 규명하였다.

□ 연구결과, 수술로 절제된 갑상선암 조직에서 노화종양세포가 처음 암이 발병했던 병소뿐만 아니라 림프관*, 림프절 전이부위에도 소실되지 않고 다량 존재하였다. 노화종양세포가 다양한 노화 관련 분비표현형(SASP)*들을 분비하는 것을 유전자분석기법 및 면역조직화학 염색법*으로 환자의 암조직에서 확인하였다. 또한 암유전자 활성화에 의한 노화종양세포 모델 및 실험쥐 모델을 이용하여 실험적으로 노화종양세포가 갑상선암 세포의 이동을 촉진시키고 암세포의 침윤을 이끌 수 있다는 사실을 확인하였다.
    * 노화 관련 분비 표현형(SASP: Senescence Associated Secretary Phenotype): 노화세포에서 발현, 분비되는 다양한 물질들로 사이토카인 (cytokines), 케모카인 (chemokines), 성장인자(growth factors) 등이 있으며, 이러한 SASP는 종양의 성장을 촉진시키기도 하고 억제하기도 하는 양면성을 가지고 있다.
    * 면역조직화학  염색법 : 조직세포에 있는 펩타이드나 단백질 항원을 특정 항원 결정기에 붙는 항체를 이용하여 확인하는 실험 기법이다.
    * 림프관 : 면역세포가 들어있는 림프액이 흐르는 관으로 혈관과 마찬가지로 전신에 널리 분포한다. 

□ 특히 노화관련분비표현형(SASP) 중 케모카인(chemokine)*의 일종인 CXCL12*가 그 수용체인 CXCR4*을 통하여 갑상선암에서 암세포의 침윤을 선도하는 역할을 한다는 것을 발견하였다. 또한 CXCL12가 조직에서 떨어져 혈관이나 림프관에 떠다니는 종양세포의 생존을 증가시켜 암세포의 전이를 촉진시킬 수 있다는 것을 실험적으로 증명하였다.
  * 케모카인(Chemokine): 세포에서 분비되는 크기가 작은 단백질로 사이토카인(cytokines)의 일종으로 주변세포에 화학주성(chemotaxis)을 통하여 작용한다.
   * CXCL12 (C-X-C motif chemokine ligand 12): 노화 관련 분비 표현형 중 케모카인의 일종으로 발생, 면역반응, 염증반응, 종양의 성장 및 전이 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 
   * CXCR4 (C-X-C motif chemokine receptor 4): CXCL12의 수용체

□ 박태준·김장희 교수는 “이 연구는 암에 존재하는 노화종양세포가 다양한 노화 관련 분비표현형의 발현을 통하여 암의 진행에 관여할 수 있다는 것을 갑상선암을 이용하여 최초로 규명하였다. 이번 연구결과는 노화종양세포 및 노화관련 분비표현형을 타깃으로 하는 새로운 항암 치료의 필요성과 신약 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명하였다.

□ 이 연구 성과는 교육부·한국연구재단 이공학개인기초연구지원사업 등의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications) 5월 10일자에 게재되었다.

논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Senescent tumor cells lead the collective invasion       in thyroid cancer
   - 저자 정보 : 박태준 교수 (교신저자, 아주대학교 의과대학 생화학교실), 김장희 교수 (교신저자, 아주대학교 의과대학 병리학교실), 김영화 박사 (제1저자, 아주대학교 의과대학 생화학교실), 최용원 교수 (아주대학교 의과대학 종양혈액내과학교실), 이정훈 교수 (아주대학교 의과대학 외과학교실), 소의영 교수 (아주대학교 의과대학 외과학교실) 

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 암세포 전이는 환자의 예후와 밀접한 관계가 있으며, 암세포 전이를 유도하는 정확한 메커니즘 연구는 전이를 억제하는 항암제 개발에 중요하다. 기존의 암 전이  연구에서 암 전이를 유도하는 중요한 세포가 어떤 세포인지에 관한 연구는 미흡한 상태였다.
   ○ 암 전이를 일으키는 주요한 원인은 암세포 상피간엽이행* (Epithelial mesenchymal transition : EMT) 메커니즘이라고 알려져 있었으나 적지 않은 암에서는 상피간엽이행 메커니즘을 따르지 않는 암 전이가 보고되고 있으며, 정확한 메커니즘 연구가 미흡한 상태였다. 특히 최근까지 암 침윤 및 전이에서 노화종양세포의 역할에 대한 연구가 거의 없었다. 
    * 상피 간엽이행 : 상피줄기세포 혹은 분화된 상피세포들이 간엽세포의 특성을 지닌 세포로 변형된다는 이론

 2. 연구내용
   ○ 연구팀은 갑상선암에서 암 침윤 부위에 상피간염이행은 나타나지 않으며 대신 다수의 노화종양세포가 존재한다는 관찰에 주목하여, 암세포 침윤 및 전이 과정에서 노화 종양세포의 역할을 규명하였다.
   ○ 연구팀은 다양한 암 조직에서 노화종양세포를 관찰하였다. 특히 갑상선 암에서는 암 침윤이 발생하는 정상조직과 암의 경계부위에서 많이 관찰되었다. 
   ○ 수술로 절제된 갑상선암 조직에서 노화종양세포가 원발병소 뿐 아니라 림프관 및 림프절 전이부위에도 존재함을 최초로 확인하였다. 또한 이들 노화종양세포가 다양한 노화관련분비표현형 (Senescence Associated Secretory Phenotype : SASP)들을 발현하는 것을 RNA sequencing 방법 및 암 조직면역화학염색법을 이용하여 관찰하였다. 또한 암유전자 활성화에 의한 노화종양세포 모델 및 마우스 모델을 이용하여 실험적으로 노화종양세포가 갑상선 암세포의 이동을 촉진시키고 암세포의 침윤을 이끌 수 있다는 사실을 증명하였다
  ○ 다양한 노화관련분비표현형(SASP) 중 케모카인(chemokine)의 일종인 CXCL12는 그 수용체인 CXCR4을 통하여 갑상선암에서 암세포의 침윤을 선도하는 역할을 할 뿐 아니라 조직에서 떨어져 혈관이나 림프관에 떠다니는 종양세포의 생존을 증가시켜 암세포의 전이를 촉진 시키 수 있다는 것을 실험적으로 증명하였다.  

3. 연구 성과
    ○ 연구팀은 이번 연구에서 지금까지 정확하게 밝혀지지 않았던 암의 진행 및 전이에서 노화종양세포의 역할을 갑상선암을 이용하여 규명하였다.
   ○ 연구결과는 노화종양세포를 타깃으로 하는 새로운 항암 치료의 필요성과 신약 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

상세내용

 연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
  ㅇ 세포노화 (Cellular Senescence)는 반복적인 세포분열 후에 나타나는 현상으로 최초 보고 되었다. 그러나 반복적인 세포 증식 외에도 다양한 자극 및 원인들 (예, 암유전자 활성화, DNA 손상 등)에 의하여 발생할 수 있다.
  ㅇ 암유전자 활성화에 의한 세포노화는 다양한 전암 병변들 (premalignant lesions)에서 관찰되나, 진행된 암병변에서는 세포노화 소견이 감소하거나 관찰되지 않아서 암발생의 초기 단계(전암 단계)에서 암으로의 진행을 막아주는 장벽 역할을 하는 것으로 알려져 왔다.
  ㅇ 그러나 최근 연구결과들은 악성 종양이 된 후에도 노화종양세포는 남아 있는 것이 관찰되고 있으며, 노화세포에서 분비되는 다양한 노화 관련 분비 표현형 (SASP: Senescence Associated Secretary Pheontype)들이 암 조직 미세환경(tissue microenvironment)을 변화시키거나 면역세포에 작용하여 종양의 성장에 영향을 줄 수 있다고 보고하고 있다.
  ㅇ 암에서 노화세포의 역할에 관한 연구는 최근까지 암 주변 기질 내의 노화된 섬유모세포 (fibroblast)를 중심으로 이루어졌으며 노화종양세포의 역할에 대하여는 거의 알려진 것이 없었다.

 2. 연구내용
  ㅇ 연구진들은 다양한 암에서 노화종양세포가 존재하는 것을 관찰하였으며, 특히 갑상선 유두암에서 노화종양세포가 암의 침윤 부위에서 높은 빈도로 존재한다는 것을 발견하였다. 연구진들은 침윤부위의 노화종양세포들이 다양한 노화 관련 분비 표현형 (SASP)들을 분비하여 종양의 침윤을 촉진시키는 것을 확인하였다.
  ㅇ 다양한 노화 관련 분비 표현형 (SASP)들 중 케모카인 (chemokine)의 하나인 CXCL12는 그 수용체인 CXCR4에 결합하여 다양한 작용의 나타낸다. 갑상선암에서는 침윤부위의 최전선에 존재하는 노화종양세포가 CXCL12을 분비하여 CXCR4를 발현하는 종양세포의 침윤을 이끌 수 있다는 것을 확인하였다.
  ㅇ 연구팀은 암의 침윤부위 뿐 아니라, 림프관 내 그리고 림프절 전이 부위에서 노화종양세포들이 존재하는 것을 발견하였다. 또한 이들 노화종양세포에서도 CXCL12의 발현이 증가하는 것을 발견하였으며, 실험적으로 CXCL12의 작용을 억제하면 종양 세포의 생종이 감소함을 발견하였다. 이는 노화종양세포에서 분비되는 CXCL12가 혈관 또는 림프관 내에서 떠다니는 종양세포들의 생존을 증가시켜서 전이를 촉진시키는 역할을 하고 있다는 것을 나타낸다.  

3. 기대효과
  ㅇ 이번 연구결과는 우리나라에 가장 흔하게 발생하는 갑상선암의 진행 및 전이에 관여하는 새로운 메카니즘을 규명한 것으로 노화종양세포를 타깃으로 하는 새로운 치료방법 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

악성종양이 생성된 이후에도 세포 분열을 하지 않는 노화세포가 존재한다는 사실을 선행연구에서 관찰하였으며, 노화종양세포가 발암과정에서 어떤 역할을 하는 가에 대한 궁금증이 생겼다. 연구를 진행하는 과정 중에 노화종양세포가 원발 종양 조직 뿐 주변 림프관내와 전이된 림프절 조직에서도 다량 관찰이 되어 노화종양세포와 암전이가 관련되었을 것이라고 생각하고 연구를 하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

노화세포는 단지 세포분열이 정지해 있는 상태가 아닌 대사적으로 활발한 세포이다. 이렇게 대사가 활발한 세포가 암 조직에 다량 존재한다는 사실이 흥미로웠다. 특히 노화종양세포의 분포가 세포 침윤부분 및 암 조직 주변 림프조직에서도 관찰되는 사실을 주목하여, 노화 종양세포가 암 전이에 관여한다는 가설을 세우고 연구를 시작하였다. 우선 암조직에 존재하는 노화종양세포가 다양한 노화관련분비표현형(SASP: Senescence Associated Secretary Phenotype)을 발현하는 것을 확인하였다. 노화종양세포는 다양한 세포외 기질을 분해할 수 있는 단백분해효소, 사이토카인, 케모카인 등을 분비하였으며, 실험모델을 이용하여 노화되지 않은 암세포를 이끌어 암세포를 암을 진행 시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 노화종양세포는 CXCL12이라고 하는 케모카인(chemokine)을 발현하였는데 종양의 침윤 부위와 림프관내 그리고 전이 부위에서 관찰되었다. 연구팀은 노화종양세포가 CXCL12를 분비하면서 그의 수용체인 CXCR4를 발현는 암세포의 전이를 이끌 뿐만 아니라 암세포의 생존을 증가 시킬 수 있다는 것을 세포 배양실험 및 마우스 모델을 이용하여 증명하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

노화종양세포를 분석하고 배양할 세포를 얻기 위하여 수술로 절제된 암조직을 신속하게 처리해야만 했다. 따라서 수술이 있는 날은 하루 종일 검체가 내려오는 것을 기다리고 있어야 했고 검체가 내려오면 다른 일을 모두 멈추고 조직처리를 해야 하는 어려움이 있었다. 대기 시간을 줄이고 신속한 검체처리를 위해서 동료연구자들의 적극적인 협조가 필요했으며, 이를 통하여 연구를 수행할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존의 항암치료는 주로 세포 분열이 빠른 종양세포에 초점이 맞추어져 있다. 그러나 본 연구는 종양세포 뿐만 아니라 증식하지는 않지만 대사적으로 활발한 노화 종양세포도 같이 제거하는 것이 필요하다는 근거를 제공한다. 또한 노화종양세포를 타깃으로 하는 새로운 치료방법 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

노화세포사멸을 유도할 수 있는 방법을 연구하고 있다. 이 연구 및 현재 진행하고 있는 연구결과는 다양한 암에서 노화종양세포가 암의 진행을 증가시키고, 항암 치료 효과를 억제할 수 있다는 가능성을 보여준다. 따라서 기존의 항암 치료제와 병행으로 노화종양세포를 타깃으로 하는 새로운 치료방법을 정립하고 이를 상용화하여 환자의 예후를 증강하는 연구를 시도할 것이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이 연구를 수행하려면 많은 환자분들이 본인의 암 조직 사용에 대한 연구 동의서를 작성해 주셔야 합니다. 더 나은 치료 방법을 연구하기 위하여 흔쾌히 동의를 해주신 여러 환자분들에게 감사의 마음을 전합니다.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.