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핵심내용

아토피 피부염과 스트레스 상관관계 규명
- 동물실험 통해 아토피 치료 새로운 패러다임 제시 -

□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 한국한의학연구원(박건혁, 주저자 및 교신저자)과 대구한의대학교 공동연구진이 “아토피 피부염이 멜라토닌*을 조절하여 스트레스 및 뇌신경 장애에 작용하는 과정을 규명했다”고 밝혔다.
    * 멜라토닌 : 낮/밤의 길이나 계절에 따른 일조시간의 변화 등 광주기를 감지하여 생체리듬에 관여하는 호르몬

□ 아토피 피부염은 재발 우려가 큰 염증성 피부질환으로 질병 자체의 고통은 물론 정신적 스트레스에 따른 집중력 저하, 수면 장애, 우울증 등이 문제로 대두된다.

□ 최근 정신적 스트레스가 아토피 피부염을 악화할 수 있다는 임상 보고가 발표된 바 있다. 하지만 지금까지는 현상에 집중한 임상 연구가 대부분으로 아토피 피부염의 발병 원인과 이로 인한 뇌기능 변화에 대한 구체적인 기전을 규명하는 데 한계가 있었다. 

□ 연구진은 동물모델 실험을 실시하여, 아토피 피부염이 스트레스, 멜라토닌과 상관관계가 있으며 이로 인해 집중력 저하, 수면 저하에 영향을 미친다는 것을 밝혔다.

ㅇ 아토피 피부염 생쥐는 대조군에 비해 피부, 혈액, 뇌에서 스트레스 호르몬이 증가했고, 멜라토닌이 감소하여 수면장애가 발생했다. 멜라토닌이 감소될 때, 뇌의 해마와 시상하부에서 신경 신호의 전달이 감소되고 신경세포 초기사멸이 발생하는 등 뇌신경 장애가 확인되었다.
 
 ㅇ 멜라토닌을 아토피 피부염 생쥐에게 직접 투여한 결과, 아토피 피부염 증상과 뇌신경의 장애 현상이 억제되고, 집중력도 향상되었다. 연구진은 이를 통해 멜라토닌 감소가 스트레스뿐 아니라 아토피 피부염 자체에 큰 영향을 준다는 것을 밝혔다.
 
 ㅇ 추가로 생쥐에 스트레스 호르몬인 코르티코스테론을 투여한 결과 아토피 피부염이 악화되는 것을 확인하였다. 이에 스트레스가 가중될수록 아토피 증세가 더욱 심해질 수 있다는 것이 입증됐다.

□ 박건혁 박사는 “이번 연구는 아토피 피부염이 정신적 스트레스를 유발하여 질환을 더욱 악화시킬 뿐 아니라 뇌신경 장애까지 유발할 수 있다는 근거를 확인한 것”이라며 “특히 아토피 피부염과 수면 장애의 관계를 규명해 아토피 피부염 치료의 새로운 패러다임을 제시했다”고 연구 의의를 설명했다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(개인연구)의 지원으로 수행되었으며, 신경과학 분야 국제학술지 저널오브피니어리서치 (Journal of pineal research) 9월호에 게재되었다.

 - 논문명 : Melatonin inhibits neuronal dysfunction-associated with neuroinflammation by atopic psychological stress in NC/Nga atopic-like mouse models.
  - 저자정보 : 박건혁 박사(제1저자/교신저자, (전)한국한의학연구원 선임연구원, (현)엑토스인더스트리 대표), 오달석 박사(공동저자, 한국한의학연구원 선임연구원), 이승훈(공동저자, 한국한의학연구원 인턴연구원), 김용웅(공동저자, 교수, 대구한의대학교)

□ 논문의 주요 내용

1. 연구의 필요성

   ○ 아토피피부염은 호전과 악화를 반복하는 만성/재발성 염증성 피부질환으로, 산업화, 도시화됨에 따라 환자 수가 증가하여 범세계적 중요국민보건 문제로 대두되고 있다.

   ○ 최근 관련 의료진들의 의견과 다수 언론 보도에 따르면, 청소년기에는 학업 스트레스가 아토피피부염을 가중시킬 수 있고 충분한 수면을 방해한다는 의견이 분분하다. 이에 따라 다양한 동반 장애가 생길 수 있다는 임상근거기반의 논문이 보고되고 있다.

   ○ 최근 정신적 스트레스가 다양한 염증관련 사이토카인의 발현을 증가시켜 아토피피부염 악화될 수 있다는 임상보고가 발표되었으며, 수면의 질 저하 및 집중력저하와 같은 다양한 뇌기능변화 가능성에 대해 관심이 집중되고 있다.

   ○ 이러한 연구가 있음에도 불구하고 현상에만 집중한 임상연구가 다수를 이루고 있어 아토피피부염의 원인을 규명하고, 기전을 파악하는 연구가 반드시 필요한 실정이다.

 2. 연구내용

   ○ NC/Nga 마우스에 DNCB화학독성을 이용하여 아토피피부염을 유발시킨 후 스트레스지수를 평가할 수 있는 다양한 호르몬을 피부, 혈액, 뇌에서 측정한 결과 무유발군에 비해 다량 증가되는 것을 확인하였다.

   ○ 또한 아토피피부염 유발 시 피부, 혈액, 뇌에서 염증성 사이토카인들이 다수 증가되는 것을 확인하였으며, 이들이 모두 상호작용 하고 있다는 새로운 가설을 확인할수 있었다. 이와 함께 피부, 혈액, 뇌의 멜라토닌의 양이 감소되는 현상을 확인하였다.

 
   ○ 특히, 아토피피부염 유발 시 뇌의 해마, 콜택스, 시상하부 부위에서의 염증증대 및 시냅스 전달이 감소되는 현상을 확인하였다.

   ○ 그 후 멜라토닌을 직접 아토피피부염마우스모델에 처리 한 경우 매우 호전되는 것을 확인을 하였으며, 행동 장애 또한 개선되는 것을 확인하였다.

   ○ 마지막으로, 스트레스호르몬을 주입한 NC/Nga 마우스모델을 새롭게 제시하였고, 이것은 스트레스호르몬의 변화는 아토피피부염을 증대시킨다는 가설을 증명하였다. 또한 본 마우스모델에서도 멜라토닌을 처리해 증상이 개선되는 것을 확인하였다.

 3. 연구 성과

   ○ 아토피피부염에 의한 스트레스가 실제로 학습과 수면에 영향을 미칠 수 있다는 임상연구에 대한 기전을 증명하였으며, 특히 멜라토닌의 양이 감소되어 뇌신경전달에 영향을 미칠 수 있다는 것을 규명하였다.

   ○ 아토피피부염에 의한 스트레스호르몬의 변화 연구는 향후 아토피피부염 치료전략의 새로운 패러다임을 제시할 수 있을 뿐 아니라, 화장품업계의 뉴로코스메틱이라는 장르에 기초자료가 될 것으로 예상된다.

상세내용

연구 개요

1. 연구배경

  ㅇ 아토피피부염은 호전과 악화를 반복하는 만성/재발성 염증성 피부 질환으로, 산업화, 도시화됨에 따라 환자 수가 증가하고 있으며 범세계적 중요국민보건 문제로 대두되고 있다.

  ㅇ 아토피피부염의 발병원인은 확실히 밝혀져 있지 않으나 선천적, 후천적이 관여한다고 보고되고 있으며, 재발을 반복하는 질병의 특성 및 치료제 부작용에 대한 두려움 등으로 중증화, 난치화되는 경우가 많다.

  ㅇ 아토피피부염은 연령대에 따라 유아, 소아, 사춘기 및 성인으로 분류되며, 급성 아토피 피부염에는 Th2 세포가, 만성 아토피 피부염에는 Th1 세포가 관여하는 것으로 알려져 있으며, 초기에는 Th2에서 분비되는 인터루킨-4/5/13 작용하며, 가려움 뒤 긁기 시작하면 Th1세포로 이동하게 되는 것으로 알려져 있음.

  ㅇ 특히, 아토피피부염의 경우 질병자체의 고통보다 정신적 스트레스에 따른 집중력저하, 수면장애, 우울증 등으로 인한 학업, 업무방해 등 심각한 사회적 문제로 대두되고 있다.

  ㅇ 최근 관련 의료진들의 의견을 포함한 다수 언론에 따르면, 청소년기에는 학업스트레스에 의해 아토피피부염이 가중될 수 있다는 의견이 분분하며, 그에 따라 다양한 동반 장애가 생길 수 있다는 논문이 보고되고 있다.

  ㅇ 최근 연구에 따르면, psychological stress는 다양한 염증관련 cytokine 발현을 증가 및 악화시켜 아토피피부염이 악화될 수 있다고 보고되었으며, 이 뿐만 아니라 아토피피부염에 의한 뇌기능변화 가능성에 대해 관심이 집중되고 있다.

ㅇ 특히, 피부조직에서의 뉴로펩타이드들의 변화가 보고된 후 가려움증 신경, 정신학의 연관성 및 뇌에서의 신경면역학적 변화에 대한 연구가 집중되고 있다.

  ㅇ 그러나 국내에서는 연구가 전무한 실정이며, 국외의 경우도 연구진행이 미비한 실정이다. 우연히 아토피피부염 마우스 모델에서 뇌신경염증증가 및 뇌신경기능저하가 보일 것으로 생각되었으며, 특히 멜라토닌의 연관성이 예상되어 연구를 진행하였다.

 2. 연구내용

  ㅇ NC/Nga 마우스에 DNCB 화학독성을 이용하여 아토피피부염을 유발시킨 후 피부, 혈청, 뇌의 부신피질자극호르몬방출호르몬 및 관련 인자인 피신피질호르몬, 우로코르틴, 프로오피오멜라노코르틴, 코르티코스테론 양이 증가되었다.

  ㅇ 뿐만 아니라, 시상하부1차배양신경세포 및 마우스뉴로날세포에 코르티코스테론을 처리하여 멜라토닌의 양을 확인한 결과 그 양이 급격하게 감소되는 것을 확인하였고, 이는 ERK-pCREB 기전을 통해 전달되는 것을 확인하였다.

  ㅇ 또한, 뇌의 시상하부에서의 멜라토닌리셉터1의 양이 감소되었으며, 멜라토닌의 양이 피부, 혈청, 뇌의 해마 및 시상하부에서 감소된 것을 확인하였다.

  ㅇ 다음 연구로는 멜라토닌을 처리 한 마우스는 아토피피부염이 억제되는 것을 확인하였으며, 피부, 혈청 및 뇌에서의 코르티코스테론 양이 유의하게 감소되는 것을 확인하였다.

  ㅇ 뿐만 아니라, 아토피피부염마우스의 뇌의 해마부위의 염증증가, 전시냅스전달감소, 초기단계신경세포사멸 증가와 시상하부의 염증증가 현상이 입증되었고, 멜라토닌을 처리한 경우 그 정도가 억제되는 것을 확인하였다. 또한, 집중력을 확인할 수 있는 행동실험인 Y-maze실험 결과 떨어진 집중력이 멜라토닌 처리에 의해 유의하게 증강되는 것을 확인할 수 있었다.

 ㅇ 다음으로 아토피피부염마우스의 염증사이토카인을 측정하였고, 그 결과 사이토카인-사이토카인 리셉터 인터렉션, 캐모카인 시그널 기전, 인터루킨-17시그널 기전 포함 12개의 인터렉션기전에 영향을 준다는 사실을 확인하였다. 또한 아토피피부염은 IGFBP-3, MIP-2, IL-1알파, LIX, TNF-알파의 양을 특징적으로 증가시켰으며, 멜라토닌은 이러한 사이토카인들의 양을 감소시켰다.

  ㅇ 마지막으로, NC/Nga 마우스에 스트레스호르몬은 코르티코스테론을 투여하여 아토피피부염을 유발시켰으며, 멜라토닌은 아토피피부염을 유의하게 억제시킴으로써 DNCB모델의 결과를 재입증하였다.

3. 기대효과

  ㅇ 이 연구는 아토피피부염에 의한 스트레스로 집중력저하 및 수면저하에 대한 부분의 기전연구를 진행하였으며, 그 중심에 멜라토닌의 양이 감소되는 것이 있다는 것을 확인하였다. 이는 기존의 현상으로만 나타나는 현상을 입증한 최초의 연구로 아토피피부염을 이해하는데 큰 도움을 줄 수 있을 뿐 아니라 치료전략의 패러다임을 제시하는 사례가 될 수 있을 것으로 예상된다. 또한 이 연구는 피부-뇌를 잇는 연결연구로 최근 거론되고 있는 뉴로코스메틱이라는 개념의 기반연구로 큰 의미가 있다고 생각된다.

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

다양한 언론 매체에서 아토피피부염 환자들의 학습집중력 저하 및 수면질 저하 등 다양한 장르에 영향을 미친다는 기사를 본적이 있다. 이에 관련 논문을 탐색해본결과 실제로 임상연구에서 이와 같은 현상을 발표한 바가 있었지만, 이에 대한 기전연구를 하는데 한계가 있었다. 또한 현상에 주목하는 연구가 대부분이라서 이를 이해하는데 어려움이 있었다. 뿐만아니라, 피부라는 말단조직에서 생겨나는 질환이 뇌에 미치는 영향을 분석하는 연구가 전세계적으로 활발히 진행되고 있었으며, 뉴로코스메틱이라는 산업적 흐름이 그 중심에 있다고 알려져 있었다. 그 기반연구로 아토피피부염에서 나타나는 스트레스호르몬과 뇌신경손상 그리고 그 중심에 멜라토닌이 연관되어 있다는 가설을 중심으로 하여 연구를 진행하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구재단 신진연구에 운 좋게 한번에 통과되어 이 연구를 시작할 수 있었다. 발표 때 한 패널이 NC/Nga 마우스를 이용하여 실험을 진행하였으면 좋겠다는 말씀을 해주셨는데, 이를 참고하여 연구를 시작하였다. 처음부터 멜라토닌에 대한 부분의 자문이 필요하였었는데 대구한의대학교 김용웅 교수의 도움이 컸다. 뿐만아니라, Tennessee Health Science Center의 Andrzej T. Slominski의 발표들과 자문은 큰 영향을 주어 본 연구가 잘 진행될수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

1. 한 연구원으로써 신진연구자지원사업을 신청하여 수행한다는 것이 매우 어려웠는데 저를 인정해주시고 적극 지지를 해 주신 오달석 박사님과 신현규 박사님의 도움이 매우 컸다. 뿐만아니라 연구에 부족한 부분을 적극 채워주시려고 많은 노력을 쏟아내셨던 김용웅 교수님의 공동연구는 큰 도움이 되었다.

2. 첫 번째 한 저널리뷰에서 이 연구의 제한점으로 두 가지를 제시하였는데 한 가지는 “스트레스에 의해 아토피피부염이 생긴 것으로 보기에 다소 어려움이 있다”였고, 다른 한 가지는 행동실험에 대한 내용이었다. 첫 번째 제한점은 스트레스 현상만을 이용하여 뇌질환을 연구하는 다양한 연구를 검색하였고, 그 결과 우울증마우스모델에 집중하였다. 그 후 우울증마우스모델과 아토피피부염모델을 융합한 새로운 모델을 제시하여 극복하여 연구를 진행할 수 있었다. 또한 아토피피부염의 가려움 때문에 생기는 행동패턴으로 학습, 집중력에 대한 행동실험을 할 수  없는 부분이었는데 이는 일반적으로 시간으로 한정하는 행동연구를 횟수로 변형하는 방법으로 극복하여 연구를 진행할 수 있었다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

현재까지 대부분의 연구는 단순히 아토피피부염에 의한 스트레스 증대, 멜라토닌의 감소, 행동패턴변화의 가능성 정도의 연구였다. 또한 멜라토닌 투여에 따른 아토피피부염 현상 억제 정도의 연구가 보고되어 있다. 그러나 이번 연구는 이러한 현상을 피부-혈액-뇌의 장축을 이어 피부에서의 변화가 뇌신경에 미치는 영향을 스트레스를 중심으로 연구를 하였고, 멜라토닌이 큰 역할을 한다는 사실을 증명하였다. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

피부-뇌연구에 있어 다양한 연구를 진행해볼 예정이며, 향후 이 연구를 활용하여 더욱 상세한 기전 및 관련성을 연구 하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

사실은 본 저널이 아닌 네이쳐 계열에 다른 저널에 투고를 한 적이 있었다. 리뷰 내용도 꽤 긍정적이었는데 더 좋은 전문지에 발표를 하기 위해 눈물을 머금고 투고반환을 하고 한동안 방황했던 것이 생각난다. 그 후 추가 실험을 진행하여 더욱 전문적 학술지에 발표할 수 있게 되었다.

...................(계속)

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