바이오인

핵심내용

혈액검사로 아밀로이드 PET 검사결과를 예측할 수 있는 신기술 개발

- 혈액으로 정상인에서 치매 예측할 수 있는 길 열려 -

□ 치매예측기술국책연구단 묵인희‧이동영 교수(서울대학교) 연구팀이 치매 증상이 나타나기 이전에 혈액검사로 알츠하이머병 여부를 예측할 수 있는 새로운 기술을 개발, 국내기업에 기술을 이전했다고 과학기술정보통신부(장관 유영민, 이하 ‘과기정통부’)는 밝혔다.

□ 알츠하이머병은 대표적인 치매 원인질환으로 만성적이고 진행성 경과를 보이기 때문에 뇌세포 손상 진행 이전 단계에서 진단하는 것이 매우 중요하다.

 ㅇ 지금까지 알츠하이머병을 확진하기 위해서는 사후 부검에 의존하거나 아밀로이드 PET 라는 고가의 뇌영상검사를 이용해야 했다. 그러나 이번에 개발된 기술은 소량의 혈액만으로 아밀로이드 PET 검사 결과를 약 90% 수준으로 예측하는 방법으로, 향후 조기검진‧예측을 통한 의료비용 절감과 사전 예방 가능성이 기대된다.
 
□ 혈액 내 아밀로이드 단백질은 뇌 베타 아밀로이드 침착과 유의한 관련을 보이지만 혈액에 존재하는 다양한 분해효소에 의해 분해되어 불안정한 측정치를 보인다. 연구팀은 새로운 혈액 전처리 기술*로 혈중 내 베타아밀로이드 농도를 안정화시키는 시스템을 확립해 측정의 정확도를 크게 높였다.

    * Mixture of protease inhibitors and phosphotase inhibitors (MPP)

 ㅇ 이와 함께 연구팀은 뇌 베타 아밀로이드 침착과 밀접한 관련성이 있는 혈액 바이오마커(단백질 바이오마커 4종, 기타 혈액인자 4종)를 새롭게 발굴하여 검사의 정확도를 크게 높였다.

□ 기술개발을 주도한 묵인희 교수는 “대부분의 치매 진단 기술들이 증상이 뚜렷한 치매 환자를 구분하는 방법인데 비해, 연구단에서 개발한 기술은 증상이 없는 정상 단계부터 알츠하이머병을 예측할 수 있다는 점에서 크게 차별화 된다.”라고 밝혔다.

 ㅇ 한편, 치매예측기술국책연구단을 이끌고 있는 이동영 교수는 “최근 베타아밀로이드를 타깃으로 하는 알츠하이머병 치료제 임상시험 실패의 원인으로 대상군 진단의 정확성 문제가 제기되고 있는데, 이번에 개발된 기술을 토대로 정확한 대상군을 선별하여 임상시험 성공 확률을 크게 높일 수 있을 것”으로 전망했다.

□ 연구팀은 최근 알츠하이머병 분야 저명 국제학술지인 Alzheimer Research & Therapy등 다수의 학술지에 연구 결과를 발표한 바 있으며, 국내 특허등록을 완료하고 해외 각국 특허 진입을 추진 중에 있다.
    ※ MPP-Aβ 관련 논문, 「Alzheimers Research & Therapy」誌 발표('17.3)

    ※ 국내 특허등록(2017.10.11, 등록번호: 10-1786859-00-00) 

          발명 명칭 - 혈장 내 아밀로이드베타의 농도를 통해 알츠하이머병을 임상학적 및 병리학적으로 모니터링하는 방법

 ㅇ 또한 관련 기술을 국내 치매전문 벤처기업에 3건의 기술이전을 완료했으며, 실제 임상현장에서 적용 가능한 진단키트와 알고리즘 개발도 진행 중이다.
 
□ 본 과제는 과기정통부 뇌과학원천기술개발사업의 일환으로 치매예측기술국책연구단에서 수행했으며, 진단키트 개발 과제는 임상기기의 식품의약품안전처 승인 과정을 지원해주는 ‘차세대의료기기 100프로젝트 멘토링 프로그램’으로 선정되어 실용화 가능성을 크게 높인 상태이다.

상세내용

연구개요

1. 연구배경

 ㅇ 알츠하이머병은 대표적인 치매질환으로써, 뇌 안에 베타아밀로이드 단백질이 축적되어 생기는 질환이다. 이 질환은 만성적이고 진행적인 특성을 보이기 때문에, 신경세포의 손상과 관련된 증상이 출현하기 전에 조기 진단하여 병의 진행을 늦추는 것이 매우 중요하다. 혈액 검사를 통한 뇌 안의 베타아밀로이드 축척 확인은 가장 효과적인 조기 진단 방법으로 기대되고 있으나 아직 신뢰할 수 있는 검사 방법은 없는 상태이다. 

  
  ㅇ 혈중에 존재하는 베타아밀로이드 단백질은 뇌 안의 베타아밀로이드와도 유의한 상관관계가 있을 것으로 생각되나, 혈액 내 존재하는 다양한 분해효소 및 단백질들로 인해 불안정한 측정치를 보이게 된다. 따라서 본 연구단은 새로운 전처리 물질을 처리하는 방식을 개발하여 혈중 베타 아밀로이드 단백질을 안정적으로 측정하고자 하였다.

  ㅇ 또한 알츠하이머병의 발병 및 진행에 따라 혈액 내 단백질 및 체내 구성 성분들이 변화를 나타내는 것으로 보고되고 있다. 따라서 혈중 베타아밀로이드 이외에 뇌 베타 아밀로이드 축척과 밀접한 관련을 보이는 새로운 혈액 바이오마커를 발굴함으로써 뇌 베타아밀로이드 예측의 정확도를 크게 높일 수 있을 것이다.
 

2. 연구내용
 
  ㅇ 본 연구팀은 혈액 내 존재하는 베타아밀로이드를 안정적으로 측정하기 위해, 새로운 전처리 물질인 Mixture of protease inhibitors and phosphatase inhibitors (MPP) 를 개발하였으며 이를 이용한 혈중 베타아밀로이드 단백질을 측정 비교하였을 때 PET 검사로 뇌병리가 확인된 환자의 뇌 내 아밀로이드 침착 정도를 80% 민감도로 예측 가능하다는 것을 확인하였다.

  ㅇ 이와 함께 본 연구팀은 아밀로이드 PET 검사로 뇌병리가 확인된 환자의 혈액을 이용한 단백질체학 분석 및 개별 후보 단백질 검증 과정을 통해 뇌 내 아밀로이드 침착과 관련이 있는 새로운 혈액 단백질 바이오마커 4종을 발굴하였다. 또한 연구팀은 대규모 혈액자료 분석을 통해 단백질 바이오마커 외에 뇌 내 아밀로이드 침착과 강한 관련성을 보이는 4종의 혈액인자를 추가로 발굴하였다. 

  ㅇ 새롭게 개발된 혈액 MPP 전처리 아밀로이드베타 측정, 혈액 단백질 바이오마커 4종 및 혈액 인자 4종을  조합하여 치매 증상이 없는 정상 노인에서 약 90 % 수준으로 알츠하이머병 여부 (즉, 뇌 베타 아밀로이드 침착 여부)를 조기 진단할 수 있었다. 

3. 기대효과

 ㅇ 이번 연구성과에서 발표된 처리기술과 더불어, 단백질체학 분석 및 개별 검증에서 계속 추가 발굴되고 있는 지표들을 더하여 곧 완성될 2단계 기술이 완성될 경우 뇌 안의 베타아밀로이드를 예측하는 정확도를 95% 정도 수준까지 올릴 수 있을 것으로 기술개발을 주도한 묵인희, 이동영 교수 연구팀은 전망하였다.

  ㅇ 지금까지 발표된 대부분의 치매 진단 기술 (혈액검사, MRI 검사 기법 등)이 증세가 뚜렷한 치매 환자를 구분해내는 방법인데 비해, 이번에 연구단이 개발한 기술은 치매 증상이 나타나기 전 정상 단계부터 알츠하이머병을 예측할 수 있다는 점에서 크게 차별화된다.
 
  ㅇ 기존의 베타아밀로이드를 타겟으로 하는 임상시험이 실패를 한 원인으로 임상 시험 대상군 선정 시 뇌 내의 베타아밀로이드 침착 여부를 고려하지 않고 치매 증상 중심으로 대상을 선정하여 임상시험의 대상군이 올바르지 않다는 점이 지목되고 있다. 본 연구결과를 바탕으로 뇌 내의 베타아밀로이드 침착이 된 임상시험 대상군을 선별한다면 임상시험의 성공확률을 크게 높일 수 있을 것으로 보인다.

  ㅇ 연구팀은 간단한 혈액 검사만으로 알츠하이머병을 미리 예측할 수 있게 되는 것이 치매 예방 가능성이 현저히 높아지고, 치료제 개발이 필요한 이 시점에 큰 도움이 될 수 있을 것으로 기대하고 있다.

연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

현재 알츠하이머병을 병리적인 수준에서 정확히 진단하기 위해서는 사후 부검을 하거나 아밀로이드 PET 이라는 고가의 뇌영상검사를 이용해야만 한다. 그러나 PET 장비는 일부 대학병원을 제외한 대부분의 병원에서는 구비조차 되어있지 못하다. 그래서 유수의 연구팀들이 간단한 혈액검사를 통해 아밀로이드 PET 수준의 진단을 내리고자 시도해왔으나 좋은 결과를 얻지 못했다.
 

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

이번에 개발한 기술은 3가지 요소를 조합한 것이다. 즉, (1) 알츠하이머병 환자 혈액에 대한 혈액전처리 기술 (2) 혈액 내 신규 단백질 바이오마커 4종 발굴, (3) 기타 혈액인자 4종 확정이다. 이러한 3가지의 조합을 가지고 효율적으로 혈액 내 베타아밀로이드 농도가 뇌 내의 아밀로이드 침착 정도를 매우 유의하게 예측할 수 있다는 것을 확인하였다.
 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

본 연구개발은 실험실 연구와 임상연구가 유기적으로 결합되지 않으면 불가능했을 것이다. 본 연구팀은 기초의학자(묵인희 교수, 생화학)와 임상의학자(이동영 교수, 신경정신과학)가 지속적이고 긴밀한 협력을 통해 최적의 개발 방법을 찾아낼 수 있었다.
 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

지금까지 발표된 많은 치매 진단 기술(혈액검사, MRI 검사 기법 등)이 증세가 뚜렷한 치매 환자를 구분해내는 방법인데 비해, 이번에 연구팀이 개발한 기술은 치매 증상을 보이기 이전인 인지적 정상 단계부터 알츠하이머병을 예측할 수 있다는 점에서 크게 차별화된다.
 

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

지금까지 확보한 방법의 뇌 아밀로이드 예측 정확도는 90% 수준이다. 연구팀은 새로운 지표의 추가 발굴 및 지표들의 다양한 조합을 시도하여 2단계 기술을 완성할 예정이며 이를 통해 정확도를 95% 수준까지 올릴 수 있을 것으로 전망하고 있다.
 

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구는 단순히 연구에서 끝나는 것이 아니라 실제 임상적으로 사용될 수 있는 기반 기술을 확립했다는 점에서 의미가 크다. 또한, 기초의학자와 임상의학자의 모범적인 공동협력연구 사례를 보여주었다는  점에서도 의의가 있다.

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