바이오인

핵심내용

자연에 풍부한 탄화수소로 신약 원료 감마-락탐 합성 성공

- IBS 연구진, 효율 높은 이리듐 촉매 개발, 탄화수소로 감마-락탐 합성 - 
- 최고의 학술지 사이언스誌에 논문 게재, 신약개발 등 폭넓은 활용 기대 -

□ 석유, 천연가스 등 자연에 풍부한 탄화수소로부터 의약품이나 화학소재의 원료가 되는 락탐을 합성할 수 있는 방법이 나왔다.

 o 기초과학연구원(이하 ‘IBS’) 분자활성 촉매반응 연구단(KAIST 캠퍼스) 장석복 단장과 백무현 부연구단장 공동 연구팀은 반응 효율이 높은 이리듐 촉매를 개발하여 상온에서 감마-락탐을 합성하는데 성공했다.

 o 감마-락탐은 뇌전증 치료제(레비티라세탐)나 혈관형성 억제제(아자스파이렌)와 같이 복잡한 유기분자의 핵심 구성성분으로 의약품, 합성화학, 소재 등에 폭넓게 활용된다.

 o 이번 연구성과가 세계 최고 권위의 학술지 사이언스(Science, IF 37.205)에 3월 2일 새벽 4시(한국시간) 온라인판에 게재되었다고 과학기술정보통신부(장관 유영민)와 IBS(원장 김두철)는 밝혔다.

□ 자연에 풍부한 탄화수소로부터 감마-락탐을 만들기 위해 많은 연구가 있었지만 탄화수소는 상온에서 반응성이 낮아 합성하는데 큰 어려움이 있었다.

 o 탄화수소에서 감마-락탐을 합성하기 위해서는 탄소-수소 결합을 탄소-질소 결합으로 변환하는 질소화반응이 필요한데 이 과정에서 중간체인 카보닐나이트렌(carbonylnitrene)이 상온에서 너무 쉽게 부산물로 분해되어 합성이 불가능했기 때문이다.

□ IBS 연구진은 연구단 내 이론연구그룹과 실험그룹의 협동 연구로 이러한 어려움을 극복했다. 먼저, 최적화된 촉매를 계산화학으로 분석하여 예측하고, 실험에 돌입하는 방식으로 중간체 분해 문제를 해결할 수 있었다.

 o 이론 연구팀은 밀도범 함수*를 활용한 계산화학으로 어떤 촉매가 탄화수소에 효율적인 반응을 일으킬지 분석하고 시뮬레이션으로 완성도 높은 촉매를 제안했다.
   * 밀도범 함수(Density Functional Theory) : 분자 내부에 전자가 들어있는 모양과 에너지를 양자역학적으로 계산하는 이론(이론을 발전시킨 월터콘은 ‘98노벨상 수상)

 o 이를 바탕으로 실험 연구팀이 중간체 분해 및 부산물 형성을 억제하는 이리듐 촉매를 개발하고 탄화수소에 적용해 감마-락탐 합성에 성공했다.

□ 장석복 단장은 “이번 연구는 질소화 반응의 중간체 분해 문제를 해결함으로써 탄화수소로 감마-락탐을 합성하는 계기를 만들 수 있었다”며, “새로운 금속 촉매를 설계하고 합성하여 성공적으로 적용시키는 모든 과정에 열정적으로 임해준 참여 학생들에게 깊이 감사한다.”라고 밝혔다.

 o 또한 “이번에 개발한 촉매반응의 확장연구를 통해 학문적인 진보는 물론 합성된 물질의 생리활성 및 임상 연구를 통한 의약품과 신소재 개발 등 산업적인 면에서도 큰 기여할 수 있게 되기를 바란다.”라고 말했다.

상세내용

논문의 주요 내용

1. 연구의 필요성

  ○ 탄소와 수소가 결합된 형태인 탄화수소(C-H) 화합물은 종류가 다양하고 자연계에 대량으로 존재한다. 하지만 반응성이 낮고, 필요한 특정 원자나 작용기만을 반응시키기는 어려워 합성 원료로 활용하기 어렵다. 최근 금속촉매가 이를 해결할 수 있는 방안으로 떠오르며 탄화수소로부터 의학, 합성, 신소재 및 재료화학 분야에 유용하게 사용되는 유기분자를 합성하는 촉매 반응 개발이 연구주제로 제안되고 있다.

 ○ 탄소-수소 삽입 과정은 탄화수소를 원료로 사용할 수 있고, 특정 작용기가 필요하지 않아 효율적이나 반응 중간체의 불안정성 때문에 복잡한 분자를 정밀하게 제어하는 기술이 필수적이다. 이로 인해 많은 유기화학자들은 촉매를 효율적으로 설계하려 노력하고 있지만 아직까지 핵심 중간체인 카보닐나이트렌(탄소와 질소를 원자로 하는 화합물)을 안정화시키지 못해 탄소-수소 결합을 탄소-질소 결합으로 바꾸는데 적용하기 어려웠다.

  2. 연구 내용 

   ○ 연구진은 선행 연구를 통해 다른 전이금속들과는 달리 이리듐이 탄화수소의 반응성을 높여 질소화 반응을 매개할 수 있음을 보고하였다. 그러나 특정 반응 기질이 필수로 동반되어야 한다는 단점 때문에 실제 의학이나 소재 다루는 산업에 이용되기가 어려웠다. 이를 해결하기 위해서 연구진은 통상적으로 제안되었던 반응경로인 탄소-질소 짝지음 반응 기작이 아닌  새로운 반응경로의 필요성을 느꼈다. 연구진은 새로운 반응경로인 탄소-수소 삽입 과정을 매개할 수 있는 이리듐 촉매를 합성하여 질소화 반응의 가능성을 확인하였으나, 연구 초기 원하지 않은 부산물의 형성을 제어하지 못했다.

   ○ 연구진은 밀도범 함수를 활용하여 어떤 촉매가 탄화수소에 효율적인 반응을 일으킬지 분석하고, 시뮬레이션을 통해 완성도 높은 촉매를 제안하였다.
     - 계산화학으로 질소화 반응의 핵심 중간체인 금속-카보닐나이트렌의 존재를 확인하고, 이 중간체가 3가지 다른 반응 경로 (탄소-질소 짝 지음 반응, 커티우스 재배열 반응, 탄소-수소 삽입 반응)에 참여할 수 있다는 것을 확인하였다.

   ○ 이론연구를 바탕으로 새로운 이리듐 촉매를 개발하여 문제가 되었던 부산물 형성을 억제함으로써 탄화수소로부터 신약의 주원료인 감마-락탐을 효과적으로 합성하는데 성공하였다.
     - 이리듐 중심 원자에 새로운 리간드를 도입함으로써 새로운 촉매를 개발하였다. 리간드를 도입하면 그 성질에 따라 금속 원자의 입체적/정전기적 특성을 원하는 대로 조작할 수 있어 질소화 반응에 특화된 촉매를 개발할 수 있었다.
     - 연구진은 새로운 이리듐 촉매가 기존 질소화 반응의 문제가 되었던 반응 중간체인 카보닐나이트렌을 높은 효율로 안정화시켜 부산물 형성을 억제하고, 질소화 반응만을 매개하는 것을 확인하였다.
     - 이후 자연계에 풍부한 탄화수소에 새로운 이리듐 촉매를 적용해 다양한 구조의 감마-락탐을 합성해 촉매반응의 효율성과 유용성을 입증했다. 아미노산이나 스테로이드와 같은 복잡한 유기분자들로부터 선택적으로 감마-락탐을 합성함으로써 연구진이 고안한 촉매반응이 민감한 작용기의 존재 여부와 상관없이 높은 효율을 유지할 수 있음을 보였다.

3. 연구 성과

   ○ 이번 연구는 본 연구단에서 수년 간 해결하지 못했던 질소화 반응에서의 문제를 해결함과 동시에 새로운 촉매반응 경로(계산화학 컴퓨터 시뮬레이션으로 예측)를 제시했다는 점에서 큰 의의가 있다. 이 일련의 과정으로 기존 방법으로는 제조할 수 없었던 자연상태에서 풍부한 탄화수소로부터 감마-락탐을 합성하는 것이 가능해졌다. 생성된 질소고리화합물들은 신소재 및 재료화학의 중간체로 응용될 수 있을 뿐만 아니라 향후 신약 개발을 위한 이론적 기틀을 마련할 것으로 예상된다.

   ○ 연구진이 개발한 이리듐 촉매는 질소화 반응뿐만 아니라 탄소화 반응 및 산소화 반응에도 응용될 것으로 예상된다. 이를 통해 탄소-수소 결합을 유기화합물의 기본 골격인 탄소-탄소, 탄소-질소, 탄소-산소 결합들로 다양하게 변환이 가능하여, 간단한 전구체로부터 복잡한 화학 구조를 지닌 천연물을 제조하는 합성화학에 획기적인 발전을 가져다 줄 것이다.

   ○ 연구진이 개발한 이리듐 촉매는 다양한 락탐 합성 뿐 아니라 기존 촉매반응에 적용하기 어려웠던 가스 반응물의 질소화 반응을 매개할 수 있을 것이다. 특히, 지구온난화의 주된 원인인 메탄가스를 반응물로 사용하여 새로운 합성원료를 만드는 반응을 개발하면 가까운 미래에 환경과 에너지 문제 등을 해결할 수 있을 것으로 기대한다.

연구결과 문답

이번 성과의 연구 배경은?

탄소-질소 결합은 생리활성을 가지는 많은 유기화학물의 골격을 형성하는 가장 기본적인 결합 중 하나다. 특히 신약이나 신소재로 쓰이는 분자들에 매우 광범위하게 존재한다. 이에, 효율적이고 선택적으로 질소 원자를 도입하는 질소화 반응은 많은 유기화학자들이 오랜 기간 연구주제로 다뤄왔다.
 IBS 분자활성 촉매반응 연구단은 이러한 질소화 반응을 개발하는 메커니즘과 응용 연구를 수행하고 있다. 최근 이리듐 촉매를 이용한 질소화 반응을 개발했으며 반응 경로를 규명한 바 있다. 이번 연구에서는 탄소-질소 결합 반응 시 중간체가 형성될 것으로 예상을 하고, 그 가정 아래 반응 경로를 예측함으로써 새로운 촉매를 제안하고자 했다.

이번 성과가 기존과 다른 점은?

(1) 기존 금속촉매들은 금속-카보닐 나이트렌을 형성할 수는 있으나 불안정성 때문에 그동안 탄소-수소 삽입반응에 적용하기는 것은 불가능하였다. 그러나 이번연구에서 제안한 새로운 이리듐 촉매는 질소화 반응을 안정적으로 이끌어내 의약품의 중간체로 유용성이 큰 감마-락탐을 상온에서 만들 수 있었다.
(2) 반응기질이 제한적인 기존의 질소화 메커니즘에서 벗어나 새로운 경로로 반응을 매개 할 수 있는 금속촉매를 디자인하고 합성하여 성공적으로 적용시켰다.

연구단 내 이론연구팀과 실험연구팀의 시너지가 돋보이는 연구다. 이론과 실험을 연계한 장점은?

촉매반응은 여러 단계의 단일 단계 반응으로 이루어져 있어, 반응 도중 여러 중간체를 거치며 진행된다. 그러나 반응 중간체들의 불안정성 때문에 실험적으로는 관측 및 분리가 어려운 경우가 많다. 이때 컴퓨터 시뮬레이션을 통한 계산화학을 이용하면 반응 중간체의 구조를 확인 할 수 있고, 어떠한 반응 경로를 통해 진행되는지 예측할 수 있다. 이러한 이유 때문에 유기화학자들은 반응 메커니즘을 규명하기 위한 도구로 실험적 증거와 함께 이론화학을 이용한다.
이번 연구 또한  실험과 이론연구가 함께 수행되었기 때문에 진행될 수 있었다. 계산화학을 통해 분리할 수 없었던 반응 중간체인 금속-카보닐나이트렌의 존재를 확인하였다. 또한 가능한 반응경로를 분석하여 원하는 경로만 선택적으로 촉진시킬 수 있는 새로운 이리듐 촉매를 디자인할 수 있었다.  특히 계산화학 연구진이 함께 연구단을 구성하고 있어 실험화학 연구진과 협업이 잘 이뤄져 시너지 효과를 낼 수 있었다.

세계의 질소화 반응 촉매 개발 연구 동향

금속촉매를 직접 디자인하여 질소화 반응을 개발하는 일은 고난이도의 기술력을 갖춰야만 가능하다. 전세계 약 20개의 연구팀이 해당 분야를 이끌고 있다. 장석복 단장이 이끄는 분자활성 촉매반응 연구단은 두 번째로 논문을 많이 발표하였으며, 세계적인 연구자들과 어깨를 나란히 하고 있다. 특히 이번 연구는 국내 연구진의 촉매개발 기술력이 세계 최고 수준에 도달했음을 보여준다.
 나라별로 분석된 자료를 보면 지난 10년 간 약 970편의 논문이 발표되었으며 그 중 1/3은 미국에서 발표되었다. 한국에서는 약 30편의 논문이 게재되었으며 그 중 약 80%인 20편이 장석복 단장 연구실로부터 도출되었다.

향후 연구계획은?

(1) 새로운 이리듐 촉매를 개발한 이번 연구에서는 촉매 자체의 높은 효율성과 선택성을 얻었다. 후속 연구에서는 이리듐에 비해 풍부하고 저렴한 1주기 전이금속 (first-row transition metal) 기반의 촉매시스템을 개발할 계획이다.
(2) 현재의 촉매 시스템을 통해서는 감마 위치에서 질소화 반응으로 감마-락탐을 실용적으로 제조할 수 있는데, 향후 새로운 리간드 디자인으로 위치 선택성을 변화시켜 베타-락탐 혹은 델타-락탐과 같은 또 다른 중요한 정밀화학 화합물 제조가 가능한 촉매시스템 개발을 시도할 예정이다. 
(3) 현재 분자 내 반응에 뛰어난 활성을 보여주고 있지만, 향후 이를 분자 간 질소화 반응에도 확장하여 메탄 등 가스 반응기질에도 적용하려고 한다.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.