바이오인

핵심내용

고지혈에 의한 루푸스 발병기전 규명
난치성 자가면역질환 치료제 개발 가능성 제시

□ 심혈관질환 환자에게 자가면역질환이 뒤따르는 원인이 구체적으로 제시되었다. 정연석 교수(서울대학교) 연구팀이 동맥경화 환자의 고지혈이 자가면역질환인 루푸스를 유도하는 과정을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

□ 동맥경화는 체내 지질대상의 이상으로 인해 혈관이 좁아지고 딱딱하게 굳어지는 증상이다. 특이하게도 루푸스, 건선, 류마티스 관절염 등 인체 면역계가 자기 자신을 공격하는 자가면역질환 환자에게 동맥경화 발병률이 매우 높다는 임상 결과가 잘 알려져 있다. 그러나 동맥경화 병인이 어떻게 자가면역질환을 조절하는지는 많이 연구되지 않았다.

□ 연구팀은 혈액 속 다량의 지방물질로 인해 인터루킨-27이 증가하며, 이로 인해 항체생성이 활발해지면서 자가면역질환인 루푸스가 악화된다는 사실을 입증했다.

 ㅇ 두 종류의 동맥경화 마우스 모델로 실험한 결과, 인터루킨-27은 여포 T 보조세포(TFH)의 발달을 촉진하며 TFH는 B세포의 병원성 항체 생성을 도와서 루푸스의 발병을 유도한다.

 ㅇ 연구팀은 인터루킨-27이 증가한 이유에 대해서, 혈액 속 지방물질이 수지상세포 표면의 수용체(TRL4)를 자극하여 수지상세포에서 인터루킨-27의 생성이 유도된 것이라고 설명했다.

□ 정연석 교수는 “고지혈에 의해 유도된 인터루킨-27이 TFH 세포를 통해 자가항체 생성을 촉진함으로써 루푸스 질환을 유도한다는 사실을 동물모델에서 규명했다”라며 “동맥경화 연관성 자가면역질환의 새로운 치료제 개발에 실험적 근거를 제시한 것”이라고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)지원으로 수행되었으며, 세계적인 권위지 네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)에 4월 30일 논문으로 게재되었다.

...................(계속)

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상세내용

󰊱 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Atherogenic dyslipidemia promotes autoimmune follicular helper T cell responses via IL-27
저  자
정연석 교수 (교신저자, 서울대 약학대학),
류희주 박사과정 (제1저자, 서울대 약학대학), 임호용 박사 (서울대 약학대학),
최가람 박사과정 (서울대 약학대학), 박영준 박사 (서울대 약학대학),
조민경 박사 (서울대 약학대학), 나형진 박사과정 (서울대 약학대학),
안철원 박사 (서울대 약학대학), 김영철 교수 (서울대 약학대학),
김완욱 교수 (가톨릭대 의과대학), 이상학 교수 (연세대 의과대학)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 동맥경화는 혈관 내에서 발생하는 만성염증반응으로 전 세계인들의 주요 사망원인이다. 반면, 루푸스는 인체를 지키는 면역계가 오히려 자기 자신을 공격하는 대표적 자가면역질환이다. 더욱이, 루푸스는 정확한 원인이 완전히 규명되지 않은 난치성 질환으로 그 치료법 개발이 매우 시급한 질환이다.
  ○ 흥미롭게도 루푸스 환자에게서 동맥경화 발병률은 정상인에 비해 현저히 높으며, 동맥경화 환자에서 저지방 식이요법 및 콜레스테롤 강하제는 합병증으로 존재하는 자가면역질환을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 하지만 루푸스와 동맥경화 간의 연관성 및 인과성에 관한 기전 연구는 매우 미비하다.
  ○ 면역세포 중 TFH 세포는 B 세포를 자극하여 병원체를 제거하는 항체의 생성을 촉진함으로써 바이러스 감염에 있어서 매우 중요한 역할을 한다. 그러나, 이들의 반응이 비정상적으로 과도할 경우 자기 자신을 공격하는 자가항체 생성을 촉진할 수 있다. 또한 동맥경화 환자와 루푸스 환자 모두에게서 TFH 세포 및 자가항체의 양이 증가되어있다고 알려져 있지만, 동맥경화 환경이 루푸스를 유발하는 TFH 세포 및 자가항체 생성에 영향을 주는지, 혹은 그 기전은 무엇인지에 대해서는 보고된 바가 없다.

 2. 연구내용
  ○ 연구팀은 정상 마우스와 동맥경화 마우스(Apoe–/­, Apoe* 결핍 마우스 )를 비교한 결과, 자가 항체 생성정도가 동맥경화 마우스에서 증가되어 있음을 확인하였다. 특히 루푸스 질환의 발병에 중요하다고 알려진 IgG2c 자가항체의 양이 현저히 증가함을 관찰하였다.
     * Apoe : 심혈관질환 유발하는 요인인 Apolipoprotein E 단백질을 암호화하는 유전자
  ○ 항체생성에 중요하다고 알려진 TFH 세포의 비율이 정상 마우스에 비해 Apoe–/–마우스에서 현저히 증가되어 있음을 관찰할 수 있었다. 또한, 유전자 발현 분석 결과, 고지혈 환경에서 생성된 TFH 세포들이 정상 환경에 있는 TFH 세포 보다 항체 생성 능력이 월등하고 병원성이며 CXCR3 단백질을 발현하고 있는 아형인 것으로 확인되었다.
  ○ 더욱이, 동맥경화 환경에서 마우스의 혈청 및 수지상세포에서 인터루킨(IL)-27의 생성이 증가되어 있음을 확인하였다. 이러한 IL-27의 생성에는 수지상세포의 지질 수용체 중 하나로 알려진 TLR4*와 지질대사의 조절인자로 알려진 LXR*이 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다.
     * TLR4 : 톨유사수용체 4 (Toll-like receptor 4)는 단백질로 구성되어 있는 세포표면의 수용체이다.
     * LXR : 간 수용체 (Liver X receptor)는 콜레스테롤 항상성을 조절하는데 관여하는 전사인자이다.
  ○ 연구팀은 IL-27 사이토카인이 결핍된 동맥경화 마우스(Ebi3–/–Apoe–/–, Ebi3*와 Apoe 결핍 마우스)를 제작하여, 고지혈환경에서 IL-27이 TFH 세포 반응 및 항체생성 반응을 촉진시키는 핵심인자임을 규명하였다.
     * Ebi3 : IL-27사이토카인의 소단위체인 EBI3 단백질을 암호화하는 유전자
  ○ 또한, 정상인과 고지혈 환자의 혈청을 분석한 결과, 마우스 모델과 유사하게 IL-27, 자가항체 및 총 항체의 양이 고지혈 환자에서 현저히 증가함을 확인하였다. 

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 임상적 중요성에도 불구하고 현재까지 고지혈 환경이 면역반응을 조절할 수 있는지, 또한 그 기전은 무엇인지에 대한 연구는 매우 미흡하였다. 이번 연구를 통하여 고지혈 환경이 수지상세포에서 IL-27의 생성을 증가시키고, IL-27이 TFH 세포 반응을 유도하여 B 세포로부터 자가항체의 생성을 촉진시킬 수 있음을 실험적으로 증명하였다.
  ○ 또한 이 연구를 통해 지질 수용과 대사에 관련된 TLR4와 LXR이 수지상세포에 의한 IL-27 생성에 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다. 더욱이, IL-27은 수지상세포 중  CD11b를 발현하는 아형에 의해서 주로 발생하고 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 IL-27의 생성은 TFH 세포 내의 STAT1과 STAT3를 활성화시킴으로써, TFH 세포의 분화 및 B 세포 자극 활성도를 증가시킨다.  
  ○ 이번 연구를 통해 동맥경화와 자가면역질환의 상관관계 및 그 기전을 확인하였으며, 이 기전을 표적화하는 새로운 치료제 개발의 가능성을 제시하였다. 

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구실의 선행연구를 통해 고지혈증과 자가면역 TH17세포와의 상관관계를 자가면역질환 중 하나인 다발성 경화증 마우스 모델을 이용하여 보고하였고, 이를 바탕으로 심혈관질환과 면역질환의 상관관계를 규명하는 심화연구를 진행하였다. 자가항체의 생성은 루푸스를 비롯한 많은 자가면역질환의 핵심 병인기전이다. 따라서 이 연구에서는 고지혈증과 자가면역질환의 상관관계를 자가항체 생성에 중요한 역할을 하는 TFH 세포를 통하여 설명하고자 하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

우리 연구실에서 진행한 선행연구를 통해 고지혈증과 자가면역질환의 상관관계를 연구할 수 있는 개념 및 실험 기법들이 잘 갖춰져 있다는 장점을 살려, 동맥경화 마우스에서 자가항체의 생성에 중요한 TFH 세포 및 항체생성반응에 살펴보고자 한 것이 이 연구의 시작이다. 여러 번의 반복 실험을 통해 고지혈 환경에서 자가항체의 생성 및 TFH 반응이 정상 마우스에 비해 현저히 증가함을 확인하여 그에 대한 기전 연구를 밝히고자 하였다. 특히 T 세포의 분화에 수지상세포가 가장 중요한 역할을 하기 때문에 고지혈 환경에 의한 수지상세포 기능의 변화를 분석하였고, 그 결과 IL-27가 고지혈 환경에서 특이적으로 증가되어있음을 확인하였다. 이후 IL-27이 결핍된 고지혈마우스를 제작하였고, 이들에서 항체생성이 감소하여 있음을 확인하였다. 또한 TLR4 결핍 마우스를 활용하여 IL-27생성에 TLR4와 LXR이 중요한 것을 확인하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

고지혈 환경에서 자가항체 생성이 왜 증가 되어있는지 그에 대한 기전 규명하는 과정이 가장 어려웠다. 항체생성반응에서 중요한 TFH, 항체생성 세포가 모두 증가되어 있었기에 기존 선행연구에서 영감을 받아 수지상세포를 살펴보았지만 일반적으로 TFH 세포를 촉진시킨다고 알려진 사이토카인의 발현은 차이가 없거나 차이가 있더라도 미미하였다. 그러나 혈청 분석을 통하여 IL-27이 고지혈 마우스 및 고지혈 환자에게서 높이 발현되는 것을 알게 되었으며, IL-27 및 IL-27 수용체가 결핍된 마우스를 분석하여 이 사이토카인이 고지혈에 의한 항체반응 촉진에 핵심 인자임을 규명하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

심혈관질환과 자가면역질환이 연관이 있다는 임상보고는 꾸준히 있지만, 그 기전에 대한 연구는 많이 되어있지 않다. 이 연구를 통해서 고지혈 환경에서 증가되어있는 IL-27이 TFH 세포의 분화를 촉진시켜 자가항체의 생성을 활성화시키고, 루푸스와 같은 자가면역질환을 촉진할 수 있음을 밝혔다. 특히 수지상세포에 발현되는 TLR4와 LXR이 고지혈 환경에서 IL-27의 생성에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔고, 이 IL-27 사이토카인이 STAT1, STAT3 신호 전달을 통하여 TFH 세포의 CXCR3 발현 및 병원성의 IgG2c 항체 생성에 영향을 준다는 것을 최초로 보고 하였다. 이는 심혈관질환과 자가면역 루푸스 질환의 상관관계를 밝힌 기전연구로, 이를 이용한 새로운 치료제 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구에서 환자의 혈장을 분석하여 IL-27 및 자가항체의 증가를 확인하였지만, 실제 고지혈증과 루푸스 두 질환을 동시에 앓고 있는 환자의 혈장을 분석해 보지는 못하였다. IL-27을 이용한 치료제가 실용화되기 위해서는 실제 환자의 혈장 및 세포를 확보하여 분석하는 것이 선행되어야 할 것이다. 실용화 가능 방법으로는 항체 등을 활용하여 IL-27 및 IL-27 수용체를 표적화하는 방법 등이 있을 수 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

고지혈 환경에 의해 수지상 세포 등의 면역세포의 기능에 매우 많은 변화가 있다는 것을 알게 되었다. 후속연구를 통해 지방대사가 면역세포의 발달 및 기능, 그리고 질환에 미치는 영향에 대한 심화 기전연구를 할 계획이다. 이를 통하여 심혈관계 질환과 면역질환 사이의 cross-talk 기전을 규명할 계획이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

동물실험의 결과가 임상적 연관성이 있는지 알아볼 방법을 고민하던 중, KAIST 신의철 교수님의 소개로 연세대 이상학 교수님과 공동연구를 통해 고지혈 환자에서 IL-27 및 항체반응이 증가되어 있음을 확인할 수 있었고, 이를 통해 연구결과에 대한 확신을 가질 수 있었다.