바이오인

핵심내용

자궁내막증 유발하는 후성유전학 조절 규명
- 차세대 자궁 질환 치료 표적 발굴 -

□ 여성 불임의 원인인 자궁내막증을 유발하는 후성유전학 조절과정이 규명되어, 차세대 자궁 치료제 개발에 한걸음 다가갔다. 윤호근‧유정윤 교수(연세대), 정재욱‧김태훈 교수(미국 미시간주립대), 최경철 교수(울산대) 연구팀이 자궁내막증 환자에게서 히스톤 탈아세틸화 효소3 (HDAC3)의 감소로 인해 유전자 발현이 비정상적으로 조절되어, 불임이 일어나는 과정을 규명했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.

□ 자궁내막증은 자궁 내막 조직이 자궁 밖의 복강 속에 존재하는 질환으로, 불임 여성의 35~50%가 자궁내막증을 호소한다고 알려져 있다. 또한 후천적으로 자궁내막증 환자의 자궁 내막이 딱딱하게 굳어져 정상 기능을 하지 못한다.

 ㅇ 일반적으로 자궁내막증을 치료하기 위해 외과 수술과 호르몬 약물 처방이 병행된다. 하지만 부작용과 재발로 인해 치료가 쉽지 않아, 보다 근본적인 분자생물학적 연구가 필요하다.

□ 연구팀은 히스톤 탈아세틸화 효소3(HDAC3)가 유전자의 구조를 조절하여 특정 유전자 발현을 유도하는 후성유전학 조절을 통해 자궁내막증을 일으키는 과정을 밝혀냈다.

 ㅇ 연구 결과, HDAC3의 단백질 양이 감소하면 콜라겐 유전자가 과발현되면서 자궁 기질 세포 기능에 교란이 생기고 자궁내막이 딱딱하게 굳어지는 섬유화가 진행된다. 결과적으로 배아가 자궁에 착상하는 능력이 상실되면서 불임이 유발된다.

□ 윤호근 교수는 “이 연구 성과는 자궁내막증 치료 전략으로서 후성유전학적 조절법이 유용함을 입증한 것이다”라며, “향후 새로운 자궁내막증 치료법과 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 한국연구재단 기초연구사업(선도연구센터‧전략과제)(과학기술정보통신부 소관), 이공학 개인기초연구지원사업(교육부 소관) 지원으로 수행되었다. 생물학 분야 세계적 권위의 전문지인 ‘사이언스 트랜슬레이셔널 메디신(Science Translational Medicine)’ 1월 9일에 게재되었다.

상세내용

■ 주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Loss of HDAC3 results in nonreceptive endometrium and female infertility

주저자
윤호근 교수(교신저자, 연세대), 정재욱 교수(교신저자, 미시간 주립대), 김태훈 교수(제1저자, 미시간 주립대), 유정윤 교수(제1저자, 연세대), 최경철 교수(제1저자, 울산대)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 가임기 여성의 5-15%에서 발생하는 자궁내막증은 자궁내막 조직이 자궁 바깥에 존재하는 여성 자궁 질환으로, 환자의 약 50% 이상이 불임을 보이는 여성 불임의 중요한 원인 질환이다. 자궁 내막증 치료법으로는 외과적 수술을 통한 병변 제거와 호르몬 약제를 투여가 수행되고 있지만, 자궁 및 난소 기능 저하와 체중 증가, 자궁출혈 등의 부작용이 있을 수 있으며, 재발률 또한 매우 높다. 그러므로 자궁내막증과 이로 인한 불임의 발병기전에 대한 메카니즘을 규명하는 연구가 매우 중요하다
  ○ 최근 자궁내막에서 후성유전학*적 변화와 그에 따른 유전자 발현 조절에 대한 연구가 많이 진행되고 있다. 후성유전학적 조절은 스테로이드 호르몬에 대한 반응을 조절함으로써 자궁의 정상 기능 수행에 매우 중요한 역할을 한다. 자궁내막증 환자의 자궁에서 아세틸화와 메틸화의 비정상적인 변화가 보고되었다.
     * 후성유전학 : DNA 염기서열의 변화 없이 유전자발현과 같은 기능의 변화가 일어나는지를 알아내는 학문으로, 대표적 후성유전학적 조절기전으로는 히스톤 단백질 말단에서 일어나는 아세틸화, 메틸화, 인산화, 스모화, 유비퀴틴화 등이 있다.
  ○ 히스톤 탈아세틸화 효소는 대표적인 후성유전학적 조절인자이다. 히스톤 탈아세틸화 효소의 기능 이상 또는 부재는 과도한 히스톤 아세틸화를 유도하여 비정상적 유전자 발현을 야기하고 질환발병으로 이어진다. 기존 연구에 의하면 히스톤 아세틸화 효소 중 하나인 p300이 자궁에서 에스트로겐 수용체의 기능 조절에 관여한다. 하지만, 자궁내막증에서의 히스톤 탈아세틸화/아세틸화 효소의 연관성에 대해서는 보고되어진 바가 없다.
  ○ 연구팀은 자궁내막증과 자궁 섬유화 유도 시 히스톤 탈아세틸화 효소3 (HDAC3)*의 발현이 현저히 낮아있음을 발견하였다. 이러한 현상은 HDAC3의 발현이상이 자궁내막증 환자의 자궁조직 섬유화 증가와 이에 따른 배아착상능 감소, 불임에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 제시한다.
     * HDAC3 (Histone Deacetylase 3) : 히스톤을 탈아세틸화 시킴으로써 염색체의 구조를 변화시키고 결과적으로 유전자의 발현을 억제한다. HDAC1과 HDAC2이 핵 내에만 존재하는 것에 반해 HDAC3는 핵과 세포질에 동시에 존재하고 HDAC1/2와는 다른 단백질 복합체를 이루며, 유전자 발현패턴에서도 상이한 조절 양상을 보여 차별화된 기능이 존재할 것으로 여겨진다.

 2. 연구내용
  ○ 연구팀은 자궁내막증 환자의 자궁 내막에서 HDAC3의 단백질량이 감소되어 있음을 관찰하였다. 이는 자궁내막증을 유도한 개코원숭이와 마우스 동물모델에서도 같은 결과를 확인하여, HDAC3의 감소가 자궁내막증 발달과 자궁 섬유화에 깊게 연관되어 있음을 밝혔다.
  ○ 자궁에서의 HDAC3의 기능을 조사하기 위하여, 자궁 특이적 Hdac3 결핍 마우스를 제작하였다. 자궁 특이적 Hdac3 결핍 마우스는 자궁의 배아 착상능을 상실하게 하고 자궁 기질 세포의 탈락막화를 억제하여 불임이 되었다. 자궁 내 Hdac3의 결핍은 자궁 상피 세포와 기질 세포의 세포분열 양상을 변화시키고, 자궁 기질 세포의 스테로이드 호르몬 신호 반응을 교란시킴으로써 자궁 기질 세포를 비정상적으로 변화시켰다. 또한, 자궁내막에서 HDAC3가 콜라겐 항상성을 조절함으로써 자궁내막증 발달에 중요하게 작용함을 최초로 규명하였다.
  ○ 자궁내막증으로 인한 불임 여성의 자궁 기질 세포는 임신에 필수적인 탈락막 세포로의 분화가 감소된다는 보고가 있었다. siRNA를 통한 HDAC3 감소가 자궁 기질 세포주의 탈락막 분화를 억제하고, 이때 콜라겐 타입 I 유전자의 발현 또한 증가됨을 확인하여, HDAC3가 콜라겐 유전자의 발현을 조절함으로써 자궁기질 세포의 탈락막화에 중요한 역할을 함을 증명하였다.
  ○ 자궁내막에서 HDAC3에 특이적으로 반대기능을 하는 히스톤 아세틸화 효소 p300*을 찾았다. 즉, HDAC3의 자궁 내 감소가 p300을 활성화시켜 콜라겐 유전자의 과발현과 자궁기질 세포의 기능을 교란하고 자궁내막의 섬유화와 불임을 유도하는 기전을 명확히 규명함으로써, 향후 p300의 선택적 저해를 통한 자궁내막증 치료 기술개발가능성을 제시하고 있다.
     * p300 : 히스톤 아세틸화 효소 중 하나이다. 히스톤 말단의 특정 잔기에 아세틸기를 붙여줌으로써 응축되어 있던 크로마틴을 풀어주어 유전자 전사를 조절하고, 비히스톤 단백질의 번역 후 변형을 일으킴으로써 암, 염증성 질환, 뇌질환 등의 질병에서 중요한 역할을 한다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구결과는 후성유전학적 불균형을 제어하는 전략이 자궁내막증 및 자궁 섬유화의 효과적인 치료법이 될 수 있음을 제시하였다. 또한 이 연구를 바탕으로 향후 후성유전학 조절 단백질들간의 생체 내 상호작용 연구가 불임을 극복하기 위한 치료법 발굴에 활용되어 그 가치가 클 것으로 예상된다.
  ○ 자궁 섬유화 유발 시 히스톤 아세틸화 효소 p300의 임상학적 중요성과 자궁 내막증 유발 기전을 명확하게 규명함으로써 자궁 섬유화 치료를 위한 분자표적을 발굴하였다. 향후 국제공동연구를 수행을 통하여 p300 선택적 저해제를 이용한 새로운 자궁내막증 치료법 개발로 이어질 것으로 기대된다.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.