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핵심내용

염증 반응 제어하는 핵심기전 규명
- 패혈증, 류마티스 관절염 등 염증성 질환 치료 기대 -

□ 국내 연구팀이 염증성 질병 치료제 개발의 초석을 마련했다. 최의주 교수(고려대) 연구팀이 과도한 염증 반응을 억제하는 새로운 기전을 규명했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.

□ 염증은 병원균의 감염이나 손상으로부터 생체를 보호하기 위해 면역 세포들이 일으키는 방어 작용이다. 염증 관련 신호전달계들은 항상성을 유지하고 있으나, 그렇지 못할 경우 패혈증, 류마티스 관절염 등과 같은 염증성 질병을 일으킨다.

□ 연구팀은 과도한 염증반응에서 중추적 제어 기능을 하는 효소 ‘MST1’을 규명했다. MST1은 면역세포의 TNFα(알파)가 일으킨 염증반응을 억제함으로서 면역 항상성을 유지하는 역할을 한다.

 ㅇ MST1은 단백질 인산화 효소로서 스트레스 신호 전달에 기여한다고 알려져 있다. 염증 반응에서의 역할이 밝혀진 것은 이번이 처음이다.

 ㅇ 면역세포가 병원체를 인식하면 TNFα를 분비하여 NF-κB(엔에프-카파비) 신호전달계를 활성화하는데, MST1은 TNFα에 대응하여 NF-κB를 억제함으로써, 면역반응과 관련된 유전자 발현을 제어한다.

□ 최의주 교수는 “이 연구는 과도한 염증 반응을 제어하는 새로운 기전을 규명한 것”이라며, ”염증성 질병 치료제 개발의 기반 연구가 될 수 있을 것“이라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 기초연구실)의 지원으로 수행되었다. 국제학술지 ‘몰레큘라 셀(Molecular Cell)’에 2월 22일 게재되었다.

상세내용

□ 논문명, 저자정보

논문명
MST1 Negatively Regulates TNFα-Induced NF-κB Signaling through Modulating LUBAC Activity

저  자
최의주 교수(교신저자, 고려대), 이인영 박사과정(제1저자, 고려대)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○ 염증은 외부 미생물의 감염이나 손상으로부터 생체를 보호하기 위한 면역 세포들의 방어기전이다. 인체 면역계는 다양한 면역반응 메커니즘과 이를 억제할 수 있는 면역 관용 메커니즘이 함께 존재하며, 이러한 메커니즘들로 인해 일정 수준으로 균형이 맞추어진다. 하지만 어느 한 쪽으로 치우칠 경우 과도한 면역반응에 의한 문제를 초래하게 된다.
  ○ 대식세포 표면에 존재하는 수용체를 통해 병원체를 인식하게 되면, 대식세포는 활성화됨으로써 염증을 일으키는 TNFα등의 사이토카인들을 분비한다. 이러한 사이토카인들에 의하여 활성화된 세포는 NF-κB, MAPK 신호전달계 등을 통해 염증반응을 유발하는데, 만약 이러한 염증관련 신호전달계의 항상성을 잃게 되면 패혈증, 류마티스 관절염 등과 같은 염증 관련 질병들이 야기된다.
  ○ 염증성 질병은 현재까지 활발한 연구에도 불구하고 아직까지 정확한 발병 원인 및 기전에 대한 이해가 부족한 실정이며, 치료 방법 및 치료제의 개발에 어려움을 겪고 있다. 면역반응에 대한 항상성 불균형을 야기하는 원인과 이를 제어할 수 있는 방법을 찾는 연구는 염증성 질병에 대한 신규 치료제 개발에 중요한 정보를 제공할 것이다.
  ○ 단백질 인산화 효소인 MST1(mammalian ste20-like kinase 1)이 세포 스트레스 신호전달에서 중요한 역할을 한다는 것은 알려져 있지만, 면역세포로부터 분비된 사이토카인에 의해 야기되는 염증반응에 대한 조절 기능은 알려져 있지 않았다.

 2. 연구내용

  ○ 연구팀은 MST1 유전자가 결핍된 세포와 마우스를 사용하여 염증반응에서 MST1이 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다. 염증반응을 촉진하는 TNFα(tumor necrosis factor alpha)를 세포에 처리하여 NF-κB 신호전달계 활성화를 유도하였다. 그 결과, 정상 세포와 비교하여 MST1 유전자 결핍 세포에서 NF-κB 신호전달계 활성이 더 높은 것을 확인하였다. 
  ○ TNFα가 수용체와 결합한 직후 세포막의 세포질 부분에 생성되는 복합체(complex 1)의 새로운 구성 단백질로서 MST1이 발견되었으며, 복합체 내에서 MST1이 활성화됨을 확인하였다. 활성화된 MST1은 선형 유비퀴틴화(linear ubiquitination)를 매개하는 유일한 유비퀴틴 연결효소인 LUBAC의 구성인자인 HOIP 단백질의 S1066 잔기를 인산화 시켰다.
  ○ 정상 마우스와 MST1 결핍 마우스의 대식세포(BMDM; bone marrow-derived macrophage)에 MST1에 의한 HOIP의 인산화가 일어나지 않는 돌연변이체를 형질주입 하였다. MST1에 의한 HOIP 인산화는 LUBAC의 활성을 억제한다는 것을 확인하였다.
  ○ MST1에 의한 HOIP의 인산화가 일어나지 않는 돌연변이체를 발현하는 대식세포에서는 TNFα에 의해서 활성화되는 NF-κB의 표적 유전자들의 전사와 번역 정도가 정상 세포에 비해 매우 높은 것을 RT-qPCR*과 ELISA assay* 실험을 통해서 확인하였다.
     * RT-qPCR : 세포 내부에서 발현하는 RNA를 추출하여 증폭이 용이한 DNA로 역전사한 뒤에 PCR 반응을 통해 증폭하여 정량하는 방법
     * ELISA : 항체나 항원에 효소를 표지하여 효소의 활성을 측정하여, 항원-항체 반응의 강도와 양을 정량적으로 측정하는 방법

 3. 연구성과/기대효과

  ○ 이 연구는 염증반응을 매개하는 TNFα-LUBAC-NF-κB 신호전달 경로에서 MST1의 역할을 최초로 규명하였다. MST1이 HOIP의 인산화를 통해서 LUBAC에 의해 매개되는 NF-κB 신호전달계를 제어할 수 있음을 규명하여, 면역반응 항상성에 대해 더 나은 통찰력을 제시하였다. 이러한 연구 결과는 염증성 질병 치료제 개발의 기반 연구가 될 수 있을 것으로 기대된다.
  ○ LUBAC의 활성이 인산화를 통해 조절된다는 사실은 현재까지 알려진 바가 없었다. 이번 연구를 통해서 MST1이 LUBAC의 촉매 소단위인 HOIP을 인산화시켜서 활성을 억제한다는 것이 규명되었다. 이를 통해 LUBAC의 지나친 활성화에 의해 야기되는 염증 반응과 종양 형성에 MST1이 중추적 제어인자로서 역할을 할 것으로 생각된다.
  ○ TNFα는 염증반응 뿐만 아니라 세포사멸 관련 신호전달계를 활성화시킬 수 있는 사이토카인이다. 따라서 MST1에 의한 TNFα 신호전달 제어 기전 연구는 세포 스트레스 및 세포사멸이 관련된 여러 질병들의 치료제 개발에도 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

...................(계속)

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