바이오인

핵심내용

뼈 항상성 조절에 관여하는 핵심인자 발견

- 폐경기 여성 골다공증 신약 타겟 제시 -

□ 류제황 교수(전남대학교)와 허윤현 교수(광주과학기술원) 공동 연구팀이 골 형성 및 흡수 장애를 조절하여 골다공증을 막는 치료 타겟을 제시했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.

□ 골다공증은 뼈의 강도가 약해져서 쉽게 골절되는 질환으로, 노인 골절의 가장 흔한 원인이자 고령화 사회의 골칫거리이다. 현재 처방되는 약물은 여러 부작용을 일으키거나 이미 진행된 골다공증은 회복하지 못하는 등의 한계가 있어, 보다 근본적 원인 규명과 신약 개발이 요구된다.

□ 연구팀은 뼈를 형성하는 세포(조골세포)와 파괴‧흡수하는 세포(파골세포)의 분화를 조절함으로써 뼈의 항상성을 유지하는 핵심유전자(HIF-2α(알파))와 그 작용과정을 규명했다.
 ㅇ 연구결과, HIF-2α는 조골세포의 분화를 억제하고 파골세포의 분화를 촉진함으로써 뼈 형성 전반에 관여하고, 뼈 항상성을 유기적으로 조절한다. 난소절제로 인해 골다공증이 유발된 생쥐 실험에서도 HIF-2α가 결핍되면 골밀도가 증가되고 파골세포 형성이 감소했다.

□ 류제황 및 허윤현 교수는 “조골세포와 파골세포의 분화 및 활성에서 HIF-2α가 뼈 항상성을 유지하는 과정을 명확하게 밝힌 연구”라며, “비정상적인 골 흡수 및 골 생성 장애에 따른 폐경기 여성 골다공증 진단 및 치료법 개발에 새로운 실마리를 제공할 것으로 기대되며 골 대사 질환의 병태생리와 치료에 있어 큰 진전을 이루게 할 것이다”라고 연구 의의를 설명했다.

□ 이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 선도연구센터) 등의 지원으로 수행되었고, 국제적인 학술지 ‘본 리서치(Bone Research)’에 5월 13일 게재되었다.

상세내용

 < 논문명, 저자정보 >

논문명
Controlling hypoxia-inducible factor-2α is critical to maintaining bone homeostasis in mice

주저자
류제황 교수(교신저자, 전남대), 허윤현 교수(교신저자, GIST), 이선영(제1저자, 전남대), 박가현(제1저자, 전남대)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ○ 뼈는 인체의 기본 골격을 구성하는 매우 중요한 조직으로서 조골세포와 파골세포의 기능에 의한 골 항상성 조절을 통해 유지되는데 두 세포간의 균형이 파괴됨으로써 유발되는 골다공증은 노인 골절의 가장 흔한 원인이며 골절 이후 만성적인 통증이 오거나 일상적인 활동 수행 능력 저하를 일으킬 수 있어 노령화 사회에서 큰 사회적 경제적 문제를 야기하고 있다.

 ○ 전 세계적인 고령화추세와 함께 골다공증 및 관련 질환 보유 인구가 증가하고 있으며 이와 관련하여 치료 약물 시장도 지속적으로 증가하고 있다.

 ○ 조골세포로의 분화 과정에서 다양한 분화 인자와 수용체를 통한 신호전달이 요구되는데, 조골세포 분화의 새로운 분자적 기전을 밝히는 것은 골다공증과 같은 골 형성 장애의 근본적 원인 규명과 골 재생 촉진을 위한 새로운 분자적 표적 탐색 및 치료제 개발을 위해 매우 중요하다.

 ○ 고령층 인구의 확대는 골다공증 환자의 증가로 이어졌고 그로 인해 골다공증에 대한 인식과 관심도 함께 확대된 반면, 현재 사용되는 치료제들은 부작용과 까다로운 복용법 등 그 한계를 드러내고 있다. 따라서 이러한 단점을 보완하는 생물학적 메커니즘에 근거한 치료제의 개발이 필요하다.

2. 연구내용

 ○ 4개월 령의 HIF-2α가 결핍된 생쥐의 골밀도를 마이크로 CT분석을 통해 확인한 결과 정상 쥐보다 골밀도가 증가되어 있음을 확인하였고 조직학적 분석을 통해서 대퇴골 내 해면골의 증가와 파골세포 형성이 감소되어 있음을 확인하였다. 게다가 난소절제술을 통한 골다공증 유발 생쥐에서 HIF-2α가 결핍되었을 때 골밀도와 골 내 해면골의 증가가 나타났고 반면에 파골세포 관련 지표는 감소됨을 확인하였다.

 ○ 골 형성에 관여하는 조골세포 및 파골세포 분화과정에서 HIF-2α의 발현이 증가함을 확인하였고, 조골세포 내 HIF-2α의 과발현은 Twist2를 표적으로 하여 조골세포 분화를 억제하고 동시에 조골세포 에서 대표적인 골 파괴 인자인 RANKL의 분비를 증가시켜 파골세포 분화를 촉진함을 세포 수준의 연구에서 규명하였다. 이와 같은 결과는 두개골 결손부 모델 생쥐를 이용한 실험에서 HIF-2α 과발현에 의해 유도된 골재생 효과의 감소가 Twist2 과발현에 의해 다시 증가함을 확인함으로써 생체 수준에서도 증명하였다.

 ○ 또한 파골세포에서의 HIF-2α 과발현은 TRAF6의 조절을 통해 RANKL에 의해 유도된 파골세포 분화인자들의 발현을 증가시켜 파골세포 분화를 촉진함을 확인하였다. 추가적으로 HIF-2α 특이적 억제제인 ZINC04179524 및 TRAF6 억제제를 파골세포에 처리하였을 때, RANKL에 의해 유도된 파골세포 형성을 유의하게 차단함을 세포 수준의 연구에서 규명하였으며 이와 같은 결과는 골다공증 모델 생쥐를 이용한 실험에서 RANKL에 의해 유도된 골 파괴 효과가 HIF-2α의 과발현에 의해 촉진되고, 이는 HIF-2α 및 TRAF6 특이적 억제제에 의해 다시 감소됨을 생체 수준의 연구를 통하여 증명하였다.

 ○ 이 연구의 결과는 조골세포 및 파골세포 분화과정에서 HIF-2α에 의한 분자적 조절 기전이 뼈 항상성 유지에 중요한 역할을 할 수 있으며, 골다공증과 같은 골형성 장애 및 골 재생 촉진을 위한 새로운 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

3. 연구성과/기대효과

 ○ 골다공증은 골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계 질환으로서 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환이다. 현재 비스포네이트와 같은 골 소실(bone resorption)을 억제하는 약물과 테리파라타이드와 같은 골형성을 촉진하는 부갑상선 호르몬계 약물이 사용되고 있으나 비스포네이트의 경우 이미 진행된 골다공증 회복에는 한계가 있으며 테리파라타이드의 경우 비용이 많이 들고 투여가 불편하다는 단점이 있다.

 ○ 이 연구에서 HIF-2α는 뼈의 발생학적인 변화에는 영향을 미치지 않았지만 온전한 성체의 뼈 밀도에 영향을 주었다. 특히 HIF-2α의 결핍은 노화보다 난소절제술을 통한 골다공증 모델에서 뼈의 회복정도가 더욱 효과적으로 작용하였기에, HIF-2α가 폐경기 여성 골다공증의 치료에 새로운 실마리를 제공할 것으로 기대한다.

 ○ 이 연구는 저산소 상태인 뼈 조직에서 발현되는 HIF-2α가 조골세포와 파골세포의 분화 및 활성에 영향을 주어 뼈의 항상성 조절에 중요한 역할은 한다는 학술적 근거를 새롭게 제시하였고, 생물학적 메커니즘에 근거한 새로운 치료제의 개발에 한걸음 더 다가갔으며 현재까지 알려져 있는 부작용을 최소화 할 수 있는 골다공증에 대한 치료법을 제시한다.

 ○ 연구 결과에 의하면 HIF-2α가 뼈 항상성 유지에 중요한 조절인자임을 시사하고 조골세포 뿐만 아니라 파골세포의 분화 및 활성을 특이적으로 조절할 수 있는 차별화된 골다공증 치료제의 신약 개발이 가능할 것으로 기대된다.

...................(계속)

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