바이오인

핵심내용

파스처럼 붙여 세포·약물 스며들게 하는 하이드로젤 테이프 개발
조직과의 접착력 높인 티슈 테이프, 줄기세포 생착 돕고 약물전달효율 높여

□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 조승우 교수, 신지수 박사(연세대)와 최동훈 교수(연세의료원) 연구팀이 줄기세포나 약물을 조직 표면에 간편히 붙여 전달하는 하이드로젤* 테이프를 개발했다고 밝혔다. 개발된 테이프는 동결건조된 제형으로 별도의 처리 없이 기성품(ready-to-use tissue tape)처럼 간편하게 사용할 수 있도록 했다.

※ 하이드로젤 : 수분 함유량이 90% 이상이며 젤리와 같은 특성을 지닌 제형으로 미용을 위한 팩이나 컨택트렌즈, 상처 치유를 위한 드레싱 등에 널리 쓰인다.

ㅇ 이식하거나 주사하는 대신 테이프처럼 붙이는 방식으로 줄기세포 등을 전달하면 조직에 미치는 영향을 줄일 수 있는 한편 사용자의 편의성을 크게 높일 수 있다. 

□ 연구팀은 홍합이나 멍게 같은 해양생물의 수중 접착력을 모사한 히알루론산* 기반 하이드로젤을 기존 주사제 제형에서 붙이는 패치 제형으로 변형, 기능성과 편의성을 크게 향상시켰다.

※ 히알루론산(Hyaluronic acid, HA) : 인체 조직 전체에 널리 존재하는 천연 다당류. 다양한 체내 생리적 작용을 조절한다. 특히 피부조직에 많이 분포하여 보습작용을 하는 것으로 알려져 화장품의 주성분으로 활발히 활용되고 있다.

ㅇ 페놀 유도체 성분에서 비롯된 우수한 접착력과 탄력성, 그리고 하이드로젤 패치 내부에 형성된 나노섬유 구조가 세포의 생착을 돕는 한편 약물전달 효율을 높임으로써 기능성을 크게 개선할 수 있었다.

□ 실제 심근경색 소동물 모델, 랫트(Rat)의 손상된 심장 표면에 히알루론산 하이드로젤 패치를 테이프처럼 붙이고 그 위에 줄기세포를 분사하여 하이드로젤 패치 내부에 흡수되도록 했다.

ㅇ 그 결과 심박출률 같은 심장기능이 개선되었고 심근비대증이 완화되었으며 심혈관 조직의 재생도 돕는 것을 확인하였다.

□ 줄기세포 이외의 유용단백질 전달효과도 확인했다. 재생효과가 있어 상처치료에 사용되는 혈관유도성장인자를 탑재한 하이드로젤 패치 테이프를 생쥐의 창상 부위에 적용하였다.

ㅇ 그 결과 자가치유가 힘들 정도로 컸던 창상 부위가 빠르게 회복되는 것을 확인할 수 있었다.

□ 나아가 약물 스크리닝이나 질병 모델링 분야에서 주목받는 미니 장기, 오가노이드*는 차세대 세포치료제로도 기대를 모으고 있지만 마땅한 이식기술이 없는 실정이다.

※ 오가노이드 : 실제 인체 조직과 구조적, 기능적으로 유사해 질병 모델링 및 약물 스크리닝 등을 통한 신약개발에 활용 가능성이 높은 장기 유사체

ㅇ 연구팀은 개발한 테이프를 이용해 생쥐에서 간, 소장, 위 등 다양한 오가노이드를 원하는 위치에 부착시킬 수 있음을 보였다.

□ 조승우 교수는 "세포와 약물을 전달하던 기존 방식의 단점을 극복하고 하이드로젤 테이프를 이용해 줄기세포 및 약물을 손쉽고 편리하게 질환 부위에 안전하고 효과적으로 전달하는 방법으로 상용화 가능성이 크다”라고 설명했다.

ㅇ 과학기술정보통신부·한국연구재단 중견연구지원사업 및 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행된 이 연구의 성과는 국제학술지 ‘어드밴스드 펑셔널 머테리얼스(Advanced Functional Materials)’에 9월 2일 게재되었다.

상세내용

< 논문명 >
Tissue Tape-Phenolic Hyaluronic Acid Hydrogel Patches for Off-the-Shelf Therapy

< 주저자 >
조승우 교수(공동교신저자), 최동훈 교수(공동교신저자), 신지수 박사(제1저자)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성

 ㅇ 일반적으로 세포 이식 및 약물 투여는 외과적으로 손상된 조직에 직접 주사하는 방법, 혹은 혈관주사를 통한 방법으로 주로 행해지고 있다. 하지만 이러한 방식은 세포의 낮은 생착률 및 생존률, 약물의 빠른 분해 및 확산으로 인한 짧은 체류 시간 등의 문제점으로 인해 효과적인 치료를 위해서는 많은 수의 세포와 많은 양의 약물 주입이 필요하거나 주입 빈도가 높아질 수밖에 없다. 또한, 장기 또는 혈관에 직접 주사하는 방식은 조직 손상 및 출혈 등의 부작용에 대한 위험성이 따른다. 그뿐만 아니라, 조직 재생에 있어 기능성 및 효능이 더 높다고 알려진 줄기세포 스페로이드 혹은 줄기세포 유래 오가노이드를 이식하는 재생의학적 치료 연구가 활발히 진행 중이지만 큰 세포 집합체를 원하는 조직 부위에 정확히 이식할 수 있는 기술이 부재한다. 따라서 다양한 형태의 세포 치료제 및 약물을 생체 내로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있는 새로운 기술이 절실히 요구된다.

 ㅇ 이를 위해 하이드로젤을 이용한 세포 이식 및 약물 전달 연구가 활발히 진행되었으나, 대부분은 하이드로젤 용액에 세포 및 약물을 탑재하고 가교시켜 젤 형성을 유도하면서 주입하는 방식으로 적용되었기 때문에 하이드로젤을 다루는 사용자의 숙련도에 따라 결과가 달라질 가능성이 크고 사용자의 편의성이 크게 떨어지며 주사를 통한 방식으로 생체 내로 주입되기 때문에 많은 수의 세포 이식이 힘들고 조직 손상 및 출혈의 위험성이 여전히 존재한다. 또한, 기존의 하이드로젤은 물성 및 조직 접착력이 생체 내에서 장기간 유지되기에는 부족한 경우가 많다.

2. 연구내용

 ㅇ 본 연구는 줄기세포 이식 및 약물 전달을 위한 조직 접착성 하이드로젤 패치(Tissue-Tape) 개발에 관한 내용으로 뛰어난 조직 접착성 및 물성을 가지는 페놀 유도체(카테콜, 갈롤기) 수식 히알루론산 하이드로젤을 기존의 주사제 형태에서 바로 부착이 가능한 패치 제형으로 변형하여 기존 하이드로젤 시스템의 한계점을 극복하고 기능성 및 편의성을 크게 향상시켜 사용자가 더욱 쉽고 효과적으로 세포 및 약물을 생체 내로 전달할 수 있게 하였다.

 ㅇ 개발한 하이드로젤 패치는 크기나 모양에 제한이 없어 넓은 면적의 손상 부위에도 적용 가능하며 손상된 부위의 형태에 맞게 잘라서 쓸 수 있다. 따라서 화상이나 창상 등으로 인한 대면적의 손상 부위에도 효율적인 세포 이식 및 약물 전달을 가능하게 한다.
 
 ㅇ 페놀 유도체 수식 히알루론산 하이드로젤 패치의 우수한 조직 접착력을 이용해 줄기세포 및 약물을 패치를 통해 손상된 조직 내로 주입하는 새로운 방식의 세포 이식 및 약물 전달 방법을 개발하였다. 특히, 기존 방법으로는 효과적인 이식이 힘들다고 알려진 크기가 큰 세포 집합체(스페로이드, 오가노이드 등)를 하이드로젤 패치를 이용하여 효율적으로 이식할 수 있음을 검증하였다. 다양한 유형의 오가노이드(간, 장, 위 등)를 해당 장기에 하이드로젤 패치를 이용하여 손쉽고 안전하며 효율적으로 이식할 수 있었고 이식된 오가노이드가 조직에 안정적으로 부착되어 조직 내로 생착됨을 확인하였다.

 ㅇ 줄기세포 치료 효능을 확인하기 위해 개발한 하이드로젤 패치를 이용해 골수 유래 줄기세포를 허혈성 심근경색 랫트 모델의 손상된 심장 부위에 이식하여 심장 기능 개선 및 조직 재생을 확인하였고, 혈관 형성유도 성장인자가 탑재된 하이드로젤 패치를 마우스 피부 창상 모델에 적용하여 창상 치유 및 피부 조직 재생 효과를 확인하였다. 하이드로젤 패치의 우수한 조직 접착력으로 인해 추가적인 접착제 없이 그 자체가 테이프처럼 작용하여 세포 및 약물의 원하는 부위로의 효율적인 전달이 가능함을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과

 ㅇ 본 연구에서 개발한 하이드로젤 패치는 뛰어난 조직 접착성을 기반으로 줄기세포 및 약물을 매우 쉽고 효과적이며 안전한 방식으로 손상된 조직 내로 전달을 가능하게 한다. 국소적으로 세포 및 약물을 손상된 조직에 부착시킬 수 있는 접착제 역할과 지지체 역할을 동시에 수행할 수 있는 새로운 제형으로서 전달하고자 하는 세포 및 약물의 유실을 막고 생체적합한 삼차원 환경을 제공함으로써 세포의 생존률을 향상시키고 약물의 활성 저하를 감소시킬 수 있으므로 치료 및 재생 효과를 크게 증진시킬 수 있다. 그뿐만 아니라 비침습적 전달 방식으로 인해 출혈 혹은 조직 손상과 같은 부작용을 최소화할 수 있다. 따라서 줄기세포 및 약물 치료제의 임상 적용 및 실용화 가능성을 크게 높일 수 있을 것으로 기대된다.

 ㅇ 줄기세포 유래의 장기 유사체인 오가노이드는 세포 구성 및 구조적인 측면에서 실제 인체 조직과 유사하고 본래 조직의 기능을 재현할 수 있는 특성으로 인해 조직 재생을 위한 세포 치료제로서 기대가 매우 크다. 그러나 현재 오가노이드 이식 기술의 부재로 인해 주로 체외 모델로 활용되고 있으며 임상적 이식 치료에 적용은 전혀 고려되고 있지 않다. 따라서 본 연구팀이 개발한 하이드로젤 패치 시스템은 난이도가 높은 오가노이드 이식을 위한 새로운 전달 방법을 제시함으로써 보다 치료 효능이 향상된 난치성 질환 치료용 세포 치료제로서 활용될 수 있을 것으로 기대한다. 

 ㅇ 개발된 비침습적 조직 접착성 하이드로젤 패치 기술은 허혈성 심근경색 모델에서의 줄기세포 이식 및 조직 재생, 피부 창상 모델에서의 약물 전달 및 창상 치유뿐만 아니라 그 외 다양한 줄기세포 및 약물에 적용이 가능하므로 다양한 질환 및 조직 손상에 대한 임상적 적용 범위가 매우 넓을 것으로 기대된다.

<연구 이야기>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구팀은 조직에 직접 주사하지 않고 안전하게 세포 및 약물을 전달하기 위해 접착성 하이드로젤을 개발해왔습니다. 다양한 동물 질환 모델을 통해 치료효능을 확인하였지만 하이드로젤의 특성으로 인해 사용이 까다로웠습니다. 실제로 다른 공동 연구진에게 하이드로젤을 제공했지만 다루는 데 어려움이 있어 숙련된 연구자가 직접 실험을 담당해야 하는 등 용이성이 떨어졌었습니다. 치료효과가 좋더라도 사용이 쉽지 않다면 임상적용이 어려울 것으로 생각하여 편의성을 높이는 방법을 고안해보고자 했습니다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

우리 연구팀에서는 페놀 유도체(카테콜, 갈롤기) 수식 히알루론산 유도체의 장기적 사용을 위해 유도체를 합성한 뒤 건조된 형태로 보관을 해왔습니다. 문득 휴지나 종이가 물에 젖으면 물체 표면에 잘 붙는 것을 보고 히알루론산 유도체를 용액에 녹이지 않고 건조된 형태 그대로 물기가 있는 조직에 붙이면 쉽게 더 잘 부착할 수 있지 않을까 생각을 하게 되었습니다.

실제로 물기가 있는 조직 표면 위에 패치 형태의 히알루론산 유도체를 얹으니 바로 조직 표면에 스며들면서 강하게 부착되는 것을 확인하였습니다. 이를 보고 본격적으로 세포 및 약물을 전달해보고자 연구에 착수했습니다. 결과적으로 재료를 다루는 것도 매우 쉬워졌을 뿐 아니라 사용 과정도 간편해져 빠른 시간 내에 세포 및 약물을 효과적으로 전달할 수 있었습니다. 뿐만 아니라 이를 이용하면 크기나 종류에 상관없이 다양한 물질들을 쉽게 테이프 방식으로 조직에 부착시킬 수 있을 것이라는 생각에 요즘 각광받는 오가노이드를 이식해 보았고 매우 쉽고 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 확인할 수 있었습니다.

결과적으로 다양한 동물모델에서 그 치료효능까지 검증함으로써 재생의학 분야에서 임상 적용 및 실용화 가능성이 크다는 것을 알 수 있었습니다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

홍합 접착을 모사한 카테콜 수식 히알루론산 패치는 산화를 통해 가교가 일어나는 방식이라 사용하기 위해서는 산화제 사용이 불가피했습니다. 산화제 사용이 원치 않는 조직 손상 등 부작용을 일으킬 수 있다는 우려에 산화제를 사용하지 않는 조직 테이프를 개발하는 것이 몹시 어려운 과제였습니다.

하지만 산화제 없이도 주변 산소를 이용해 쉽게 자연산화가 일어나는 갈롤기를 히알루론산에 수식, 이를 이용해 패치를 제작함으로써 산화제 사용 없이도 효과적으로 세포 및 약물을 원하는 모든 조직에 접착시킬 수 있는 시스템을 개발하였고 이를 통해 당면했던 문제를 해결해 내었습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

패치 제형으로 용이하게 세포나 약물을 전달하고자 하는 기술은 여러 번 보고됐습니다. 하지만 조직 접착성을 갖지 못해 수술용 실로 봉합을 하거나 다른 접착제를 이용해야 했습니다. 봉합 시에는 조직에 손상을 줄 수 있으며 수술 시간이 길어져 치료효능을 감소시킬 수 있고 추가적인 접착제 이용 시에는 접착제가 세포 및 약물과 조직 사이를 막아버릴 가능성이 있어 마찬가지로 치료효능이 낮아질 수 있습니다.

하지만 본 연구진에서 개발한 하이드로젤 테이프는 그 자체가 강한 접착력을 갖고 생체적합성도 뛰어나 다른 추가적인 과정 없이 간편히 효과적으로 세포 및 약물을 전달할 수 있습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

다양한 소동물 질환 모델에서 개발한 하이드로젤 테이프를 이용한 세포 및 약물 전달에 의한 치료효능을 확인하였습니다. 하지만 소동물 모델은 사람과 매우 다르기 때문에 대동물 모델 및 전임상 연구를 통해 안전성 및 치료효능이 확보되어야 합니다. 이러한 부분이 추가적으로 검증된다면 저비용 고효율의 난치성 질환 치료제를 위한 요소 기술로서 실용화될 수 있을 것으로 기대합니다.

...................(계속)

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