바이오인

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 연 구 결 과  개 요

논문명

A Designer Scaffold with Immune Nanoconverters for Reverting Immunosuppression and Enhancing Immune Checkpoint Blockade Therapy

저  자

임용택 교수(교신저자/성균관대학교), 하타이차녹 풍캄(Hathaichanok Phuengkham 박사(제1저자/성균관대학교), 송찬영 박사(제2저자, 성균관대학교) 

1. 연구의 필요성

 ○  면역관문억제제는 항암면역치료제로 가장 각광받는 항체신약 으로 2018년 노벨 생리의학상과 관련 있는 첨단 신약이다. 

 ○  하지만 실제 임상에서 면역관문억제제에 대한 환자의 반응률은 암 종에 따라 다르지만, 대략 5-30%에 그치고 있다. 때문에 많은 제약사들이 이러한 면역관문억제제의 반응률을 향상시키기 위한 치료제 및 치료기술 개발에 집중하고 있다.

 ○ 항암면역치료제의 효능을 향상시키기 위해서는 종양미세 환경 내에서 치료용 면역세포의 기능을 저해하고, 암의 재발 및 다른 조직으로의 전이를 유도하는 것으로 알려져 있는 다양한 면역억제세포 및 인자를 효과적으로 제어하는 기술이 중요하다. 

2. 연구내용 

 ○ 톨유사수용체 7/8 리간드인 레시퀴모드(Resiquimod)를 면역억제 세포인 MDSC(Myeolid-derived Suppressor Cells)와 M2형 대식세포를 항암면역세포인 항원제시세포와 M1형 대식세포로 전환할 수 있는 나노면역컨버터를 개발하였다. 

 ○  개발한 나노면역컨버터와 독소루비신을 생체이식형 약물전달 플랫폼에 탑재, 면역관문억제제의 치료효율을 향상시키고자 하였다. 

 ○ 독소루비신은 종양세포사멸을 유도할 뿐만 아니라, 면역세포가 인식할 수 있는 암 항원을 생성시켰으며, 나노면역컨버터에 의해 항원제시세포 활성화 및 면역억제세포를 제어하는 기능을 확인하였다.

 ○ 독소루비신이 실제 임상에서도 사용되고 있으나, 과량 또는 반복 투여에 의한 독성 문제가 있어 이를 해결하기 위해 단회 국소이식 방법을 선택하였다.

 ○ 두 가지 종양 생쥐모델(유방암, 자궁경부암)을 이용하여 독소루비신과 나노면역컨버터가 탑재된 약물전달플랫폼에 의해 면역관문 억제제 (anti-PD-1과 anti-PD-L1) 미반응 그룹을 반응 그룹으로 전환시킴과 동시에 치료효능이 향상됨을 확인하였다. 

 ○ 대조군 및 면역관문 억제제 단독 투여군(N=10)에서는 33일 이후 생존한 생쥐가 없는 반면, 약물전달 플랫폼과 면역관문억제제가 투여된 군에서는 55일 이후에도 10마리 중 7마리가 생존하였으며, 특히 5마리에서는 암세포 전혀 발견되지 않았다.  

 ○ 생체 이식형 항암면역치료제는 수술로 제거된 원발암 주위에서 암의 재발을 방지할 뿐만 아니라, 폐와 같은 다른 장기로의 전이를 효과적으로 억제하는 실마리가 될 것으로 보인다.  

 ○ 이 연구에서는 생체이식용으로 안정성이 증명된 히알루론산과 콜라겐과 같은 생체적합성 소재를 사용하였기 때문에 향후 임상적용 가능성을 고려했다. 

3. 연구성과/기대효과

 ○ 현재까지 다양한 저분자 화합물 기반 항암제가 개발되어 왔으나, 독성 문제로 그 사용이 제한된 경우가 많았다. 하지만 최근에 저분자 화합물이 단순하게 암세포를 사멸하는 기능 이외에, 다양한 면역학적 메커니즘에 관여하는 것으로 밝혀지고 있다. 

 ○ 따라서 개발된 생체이식형 약물전달 플랫폼은 종양미세환경의 다양한 면역억제인자를 제어할 수 있는 다양한 저분자 화합물 들과 결합하여, 독성문제를 해결하는 한편 치료용 면역세포의 기능을 극대화하는 전략을 제시했다. 

 ○ 향후 환자마다 다른 종양미세환경에 존재하는 다양한 면역학적 인자들을 분석하여 환자 맞춤형 약물을 선택적으로 탑재한 후에, 면역관문억제제의 치료효율을 높이기 위해 환자에게 이식하는 치료제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다. 

...................(계속)

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