바이오인

□ 학습과 기억, 인지기능을 담당하는 새로운 뇌 신경회로 및 원인유전자가 규명됐다.
 ○ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 심인섭 교수(경희대학교 의과대학), 김철희 교수(충남대학교) 등 공동연구팀이 인지·발달장애 및 뇌 질환 관련 새로운 원인유전자(GNG8)와 신경회로(고삐핵)를 찾아냈다고 밝혔다.
 
□ 연구팀은 앞서 뇌 고삐핵에서‘삼돌이’유전자가 발현되지 않으면 자폐증으로 이어질 수 있음을 밝힌 바 있다. 그 상세기전을 알아내기 위해 삼돌이처럼 뇌 고삐핵에서 특이적으로 발현되는 새로운 유전자를 찾고자 하였다. 그 결과 인지장애와 관련된 유전자 GNG8을 발굴해냈다.
    ※ 삼돌이 : 신경계에서 발현되는 사이토카인(신체 방어체계 조절하는 신호물질) 유전자로 정신질환, 특히 자폐증 관련 핵심인자로 알려져 있다. 2006년 충남대 김철희 교수 연구팀 등이 국제공동연구를 통해 삼돌이로 명명하고 2018년 자폐증과의 관련성을 보고한 바 있다.

 ○ 뇌 고삐핵은 정서, 혐오, 수면 등 감정조절에 관여할 것으로 추정되고 있지만 인지기능과의 관련성은 알려져 있지 않았다.

 

□ 연구팀은 실제 유전자가위 기술로 GNG8 유전자를 결손시킨 생쥐에서 인지장애가 나타나는 것을 확인하였다. 수동회피검사와 수중미로검사에서 장기기억과 공간학습에 장애가 나타난 것이다.
 ○ GNG8의 부재가 학습, 기억, 인지기능의 현저한 저하로 이어진 것임을 유전자결손 생쥐모델을 통해 검증한 것이다.

 

□ 나아가 이러한 인지기능 저하가 뇌 고삐핵에서의 아세틸콜린 생성이 감소된 결과라는 것을 밝혀냈다.
 ○ 신경세포간 연결을 돕는 아세틸콜린이 적게 만들어지거나 뇌내 콜린성 신경세포의 수가 줄면 인지기능 저하로 이어진다. 실제 알츠하이머성 치매의 기억력 손상 완화에 아세틸콜린분해효소 저해제가 쓰이고 있다.

 

□ 정상생쥐에 비해 GNG8 결손생쥐에서는 기억과 학습을 조절하는 대표적 신경전달물질인 아세틸콜린 및 그 합성효소가 현저히 적게 생성되는 것으로 나타났으며, 학습 및 기억과 관련된 뇌 시냅스 가소성 지표인 해마의 장기 강화(LTP)가 현저하게 감소되었다.
 ○ 실제 아세틸콜린 신호전달을 강화시키는 화합물을 투여하자 생쥐의 장기기억 및  공간학습 장애가 회복되었다. 

 

□ 본 연구를 통해 학습과 기억을 담당하는 새로운 뇌 신경회로와 유전자가 밝혀짐에 따라 이를 표적으로 하는 인지, 기억 및 신경퇴행 관련 질환의 치료제 개발 연구의 단초가 될 것으로 기대된다.

 

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 뇌과학원천기술개발사업과 바이오의료기술개발사업-연구소재지원사업(질환모델링제브라피쉬은행)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 신경과학, 정신의학 분야 국제학술지 몰레큘러 사이키아트리(Molecular Psychiatry)에 9월 28일 게재되었다.

1. 연구의 필요성
 ○ 자폐증을 비롯한 정신질환은 명확한 원인불명, 근본적인 치료부재로 과학적인 접근이 어려웠지만, 최근 환자유전체 빅데이터 활용 및 유전자가위 같은 기술의 발전으로 원인들이 조금씩 밝혀지고 있다.
 ○ 유전자분석은 비용 면에서, 지난 20여 년간 100만 배 이상의 발전을 거듭했으며, 특히 정신질환 같은 희귀질환 환자들을 대상으로 한 국제적 게놈 연구는 수 만 명, 수 십 만 명을 대상으로 하고 있으며, 최근 어마어마한 양(빅 데이터)의 환자유전체 정보가 쏟아지고 있다.
 ○ 정신질환을 일으킬 수 있다는 후보유전자들에 대한 검증을 위해 쉽고, 빠르고, 경제적인 동물모델이 필요하며, 제브라피쉬, 생쥐와 첨단의 유전자가위기술와 접목하여, 질환모델링 연구가 가속화 되고 있다. 
 ○ 질병의 원인유전자 발굴은, 관련 질환의 분자진단기술 개발을 위한 바이오마커 제공 및 치료제 신약개발의 신규 분자표적을 제시하는  기반이 된다.
2. 연구내용
 ○ 인지결핍을 동반하는 발달장애 환자의 전유전체분석을 통해 발굴한 신규 원인유전자 GNG8은 뇌신경계의 내측 고삐핵(medial habenula)에서 특이적으로 발현된다. 이번 연구를 통해 GNG8은 내측 고삐핵 내 콜린성 신경세포(cholinergic neuron)에서 발현됨을 밝혀냈고, 행동분석을 통하여 GNG8이 결핍된 질환모델 생쥐의 경우 정상생쥐에 비해 기억력 및 학습력이 현저하게 감소함을 확인하였다. 
 ○ 또한, GNG8이 결핍된 질환모델 생쥐의 경우 정상생쥐에 비해 학습 및 기억에 관여하는 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylocholine)의 농도 및 이의 합성효소(choline acetyltransferase)의 발현이 내측 고삐핵 에서 감소하였고, 해마(hippocampus) 내 장기기억 강화(LTP, long term potentiation)가 현저하게 감소하였다.
 ○ 흥미롭게도, GNG8이 결핍된 질환모델에 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α4β2 nicotinic acetylcholine receptor)의 효능제 (agonist)인 A85380을 복강투여 한 결과, 인지행동이 향상되는 것을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 인지결핍을 동반하는 발달장애의 새로운 원인유전자를 규명하였으며, 기존에 알려진 중격(septum)-해마(hippocampus) 기억 회로 이외에 내측 고삐핵-대뇌다리사이핵 신경회로가 학습과 기억을 관장함을 새롭게 규명했다는 것에 의의가 있다.
 ○ 지적장애, 발달장애, 정서장애 연구분야에서 새로운 돌파구를 제시할 수 있는 이번 연구성과는 단기적으로는 조기분자진단을 위한 바이오 마커로서의 직접적인 활용이 가능하며, 중장기적으로는 질환모델링을 통한 치료제 개발을 위한 기초자료가 될 것으로 기대된다.

 

 

<연구 이야기>