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면역활성 나노입자와 전기자극으로 면역 항암 치료법 개발 실마리

금속-페놀 네트워크 나노입자와 전기자극을 이용한 효과적인 면역 항암 반응 유도

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 박우람 교수(성균관대학교, 제1저자 한준혁, 신하은), 김익환 교수(고려대학교), 한동근 교수(차의과학대학교) 공동 연구팀이 면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용 치료를 통한 고효율 면역 항암 치료법*을 개발했다고 밝혔다.

* 면역 항암 치료법 : 우리 몸의 면역체계를 활성화하여 암세포와 싸우게 하는 암 치료법

□ 대식세포는 우리 몸의 선천 면역세포 중 하나로, 암세포를 잡아먹고 이를 분해해서 항원제시를 할 수 있는 매우 중요한 역할을 하는 세포이다.

○ 대식세포의 활성화는 다른 면역세포의 활성화를 유도할 수 있어, 효과적인 면역 항암 치료를 위해서 대식세포를 활성화할 수 있는 다양한 물질 연구가 활발하다.

○ 최근 금속이온의 일종인 ‘망간*’이 대식세포의 활성화를 유도할 수 있다는 연구결과가 보고된 바 있으나, 종양 내로 망간 이온을 직접 투여시 효과적으로 면역세포 내로 전달되지 않을 뿐더러 망간 이온이 종양 밖으로 쉽게 유출되어 독성을 유발할 수 있다는 한계점을 갖는다.

* 망간 : 망간은 우리 몸에서 발달, 생식 및 신경 등 다양한 생리학적 과정에 필요한 무기 미량 원소임

□ 이에 연구팀은 망간 이온과 면역증강제*를 함유한 금속-페놀 네트워크 기반의 면역활성 나노입자를 개발하였다.

* 면역증강제 : 백신 제조 시 효과적인 면역 반응을 유도하기 위해 항원과 혼합하여 사용하는 물질임. 본 연구에 사용된 면역증강제는 CpG 올리고 핵산으로, 대식세포나 수지상세포의 활성화를 유도할 수 있다고 알려져 있음.

○ 개발된 나노입자는 각각의 망간과 면역증강제보다 쉽게 대식세포 내부로 유입되어 적은 양으로도 효율적인 대식세포 활성화를 이끌었다.

○ 또한 종양에 주입된 면역활성 나노입자는 종양 내에 오랫동안 체류할 뿐만 아니라 부작용을 발생시키지 않고 면역세포의 활성화를 유도하는 것을 동물실험을 통해 확인했다.

□ 본 연구에서 추가로 사용된 치료기법인 비가역적 전기천공법은 강한 펄스 전기장을 이용, 암세포의 세포막에 영구적인 손상을 일으켜 사멸시키는 최신 종양 절제술이며, 현재 간암 및 췌장암 등의 고형암을 대상으로한 임상 연구가 활발히 진행되고 있다.

○ 이는 기존 항암치료에서 널리 사용되던 고주파 온열 암치료와 비교하였을 때 주변 조직의 손상이 적다는 장점이 있다.

○ 이러한 비가역적 전기천공법과 연구팀이 개발한 면역활성 나노입자를 병용 치료 시 생쥐 종양 모델에서 활성화된 면역세포들이 증대되어 종양 성장을 효과적으로 억제함을 확인했다.

□ 박우람 교수는 “대학 간 활발한 공동연구를 통해 새로운 면역 항암 치료법을 제안할 수 있었다”고 전하며, “다만, 본 연구 결과가 향후 임상 등에 적용되기 위해서는 지속적인 연구를 통해 구체적인 안정성과 유효성 확립 등에 대한 실험이 필요할 것이다”라고 덧붙였다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업으로 수행된 이번 연구의 성과는 재료 및 나노 분야 국제학술지 ‘스몰(Small)’에 5월 16일 온라인 게재되었고, 표지 논문으로 선정되었다.

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1. 연구의 필요성

○ 면역 항암 치료법은 면역체계를 활성화시켜 암세포와 싸우게 하는 암 치료법으로 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제에 이은 3세대 항암 치료법이다. 면역 항암 치료법은 기존 항암치료법과 비교하여 암 환자의 장기간 생존과 암의 재발, 전이에 효과를 보인다. 하지만 면역 항암 치료법에 따른 과도한 생체 내 면역 활성으로 인한 부작용을 유발할 수 있다. 또한 환자 및 종양에 따라 면역 항암치료제에 대한 치료 효능이 천차만별이므로 이를 극복할 수 있는 다양한 병용 치료 전략이 개발되고 있다.

○ 면역세포의 효율적인 활성화를 위하여 다양한 생체재료가 사용되고 있다. 특히 나노입자에 기반한 면역증강제를 이용하여 면역세포를 활성화 시키는 연구가 활발히 진행되고 있다.

○ 비가역적 전기천공법은 펄스 전기장을 이용하여 암세포의 세포막에 나노미터 크기를 갖는 영구적인 공극을 형성해 암세포의 사멸을 유도하는 종양 절제술의 일종이다. 최근, 비가역적 전기천공법는 암세포에서 손상-연관 분자패턴(damage-associated molecular pattern)의 발현을 통해 면역원성세포사멸(immunogenic cell death)를 유도하고 종양 내 침투된 호중성 과립구를 증가시켜 면역 항암 치료의 효과를 향상시킬 수 있다고 보고된 바 있다.

2. 연구내용

○ 최근에 면역항암 치료법에서 금속 이온에 의한 면역세포의 활성화가 주목받고 있다. 본 연구를 통해 다양한 금속 이온들(망간, 아연, 알루미늄, 칼슘, 및 철)의 면역세포의 활성화 정도를 살펴보았다. 특히 망간은 항원제시세포에서 1형 인터페론(type 1 IFN)을 분비해 면역 항암 반응을 유도하였다. 이 연구 결과를 기반으로 본 연구에서는 망간과 폴리페놀의 일종인 타닌산(tannic acid)을 기반으로 면역활성 나노입자를 개발하였다. 타닌산은 금속 이온과 가역적으로 결합할 수 있는 능력이 있어 금속 페놀 네트워크를 형성할 수 있다.

○ 추가로 합성된 금속-페놀 네트워크 나노입자 표면에 항원제시세포의 활성화를 유도하는 CpG 올리고 핵산을 부착하여 면역활성 나노입자를 완성하였다. 면역활성 나노입자는 항원제시세포에서 type 1 IFN과 염증성 사이토카인의 동시 방출을 유도하였다.

○ 개발된 면역활성 나노입자는 망간 이온 및 CpG 올리고 핵산과 비교했을 때 항원제시세포에 쉽게 내재화되어 적은 양으로도 면역세포의 활성화를 유도하였다. 또한 동물실험에서 종양 내 투여 후 CpG 올리고 핵산보다 더 오랜 시간 동안 종양에 체류하여 전신 부작용을 최소화했다.

○ 면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용치료법은 종양 성장을 효과적으로 억제했으며 생존율을 크게 향상시켰다. 흥미롭게도 비가역적 전기천공법은 암세포의 사멸과 대식세포의 투과를 증진시켰다. 이는 비가역적 전기천공법에 의해 종양내 침윤된 대식세포가 나노입자에 의해 활성화되어 보다 효과적인 면역 항암 치료능을 유도하였음을 의미한다.

3. 연구성과/기대효과

○ 이 연구는 금속 이온을 함유한 나노입자와 선천성 면역체계의 상호작용을 이해하는데 기여할 수 있을 것이다. 향후 다양한 금속 이온을 함유한 면역활성 나노입자가 차세대 면역항암 치료제로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용치료에 기반한 고효율 면역 세포 활성화 기술은 다양한 난치성 종양치료에 응용 가능성이 크다.

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