바이오인

감염으로부터 폐를 보호하는 면역세포 발견

폐 손상을 방지하는 면역세포의 새로운 역할 규명

□ 우리 몸의 혈액 속에 존재하는 면역세포 중 가장 많은 비중을 차지하는 호중구.

○ 호중구는 혈관을 돌아다니다 세균이 몸에 들어오면 감염부위로 제일 먼저 도착하여 세균을 공격하고 제거하는 백혈구인데, 체내 기관 중 폐에서의 호중구 역할이 새롭게 규명되었다.

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 배외식 교수(성균관대학교) 연구팀이 폐 호중구가 감염이나 염증 환경에서 폐를 보호하는 역할을 담당하고 있음을 발견했다고 밝혔다.

□ 폐는 우리 몸의 핵심 장기로, 병원균 감염 시 과도한 염증반응이 발생하면 심각한 폐 손상을 초래할 수 있어 면역반응이 억제되어 있다고 알려져 있으나, 어떠한 기전으로 폐에서의 면역이 억제되어 있는지는 밝혀지지 않았다.

○ 또한, 세균이 감염되지 않은 정상 폐에서도 호중구가 존재한다고 알려져 있었으나,

○ 골수나 혈액에 있는 호중구와 어떻게 다른지, 어떤 인자가 폐 호중구의 특성을 결정하는지, 또 폐 염증질환에서 폐 호중구가 어떠한 기능을 담당하는지는 아직 밝혀지지 않았다.

□ 연구팀은 폐에 존재하는 호중구를 분리하여 RNA 염기서열분석(RNA sequencing)*과 유세포 분석**을 통해, 폐 호중구가 골수 및 혈액 호중구와는 다른 특성을 가지는 것을 확인하였다.

* RNA 염기서열분석(RNA sequencing) : 세포 안에 있는 모든 RNA의 서열을 확인해 어떤 유전자의 RNA가 많은지 비교하는 실험

* 유세포 분석 : 특정 단백질에 대한 항체를 이용하여 세포 표면에 어떤 단백질이 존재하는 지 알아내는 기술

○ 기능적으로 폐 호중구는 침투한 세균을 효과적으로 제거할 수 있는 반응성 산소* 생성을 잘 유도하지만, 세균의 내독소 자극에 의한 염증성 사이토카인**생성은 골수 호중구에 비해 현저히 감소해 있었다.

* 반응성 산소 : 호중구 등의 선천면역세포가 만들어내는 활성 산소로서, 균을 죽이는 효과를 가짐

** 사이토카인 : 면역 세포에서 생성되어 분비되는 면역조절 단백질

○ 이는 폐 호중구가 감염균에 대해 효과적으로 방어하면서도, 병원균 감염 시 폐에서의 과도한 면역 반응이 일어나지 않도록 조절 할 수 있음을 나타낸 것이다.

□ 한편, 폐 조직에 많이 존재하는 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2)*가 혈관을 돌아다니는 호중구를 폐에 머무르게 하면서 면역 억제 기능을 가진 호중구 생성 역할을 함을 확인했다.

* 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2) : 체내에서 생성되는 다양한 활성을 가지는 생리활성 지질 분자 중 하나

○ 나아가, 프로스타글란딘 E2가 단백질 키네이스 A(Protein kinase A : PKA)*의 활성화를 통해 트랜스글루타미네이스2(Transglutaminase2 : Tgm2)**를 생성함으로써 폐 호중구가 항-염증성 기능을 가지도록 유도하는 것을 알아냈다.

* 단백질 키네이스 A(Protein kinase A, PKA) : 세포내에서 중요한 기능을 담당하는 인산화 효소로서 신호전달 분자로 기능함

** 트랜스글루타미네이스 2(Transglutaminase2 : Tgm2) : 세포내의 중요 신호전달 효소로서 단백질 변형을 조절함

□ 이번 성과로 연구팀은 폐에 머무르고 있는 호중구가 폐에서의 염증 반응을 제어할 수 있음을 확인하여, 호중구를 표적으로 하는 폐 질환 치료 가능성의 실마리를 제시했다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구 및 선도연구센터사업) 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 혈액학 분야 국제학술지 ‘블러드(Blood)’에 6월 9일 온라인 게재되었다.

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1. 연구의 필요성

○ 호중구는 일반적으로 혈관 내를 순환하면서 감염 시에 제일 먼저 감염부위로 이동하여 면역반응을 개시한다고 알려져 있으나 감염 없이 정상상태의 폐에도 많은 수의 호중구가 상주한다고 알려져 있다.

○ 하지만, 이러한 호중구의 구체적인 특성 및 폐의 어떤 환경적 인자가 폐 호중구 형성에 중요한지와 폐 호중구가 감염으로 인한 폐 손상 및 폐 염증반응에 어떠한 기능을 담당하는지는 거의 알려진 바 없다.

○ 폐에서의 염증성 사이토카인의 생성은 최근 인류를 크게 위협했던 코로나-19 감염을 포함한 각종 폐 염증질환에서도 사이토카인 폭풍이 사망률을 크게 증가시켜 폐에서 면역세포들의 염증반응 조절에 대한 연구와 치료법의 개발이 절실히 필요하다.

○ 호중구가 감염 시에는 별다른 유전자 발현 없이도 병원성 물질을 제거하여 호중구의 유전자 발현에 따른 기능적 차이를 가질 수 있는 이형성*이나 아형**과 이들에 의한 면역조절에 대한 연구는 거의 이뤄져 있지 않은 초기 단계이다.

* 이형성 : 특성이나 기능이 서로 다른 것

** 아형 : 특징, 특성 등에 의해 구분되는 서로 다른 형태의 그룹

2. 연구내용

○ RNA 염기서열분석을 통해 폐에 상주하는 호중구가 골수와 혈액에 있는 호중구와는 다른 mRNA들을 발현하고, 20가지 표면 단백질의 발현을 확인하여 폐 호중구가 골수, 혈액 및 비장에 있는 호중구와 다른 표면 단백질을 발현하며 전사활성화를 통해 폐 호중구 특이적인 표면 단백질을 발현함을 확인하였다.

○ 연구진은 폐에 많이 존재하는 지질인자인 프로스타글란딘 E2 (Prostaglandin E2)에 의해 폐 호중구 특이적인 유전자 발현이 유도됨을 확인하였고, 이로 인해 호중구의 세포사멸을 막고 염증성 사이토카인의 생성을 줄이는 것을 밝혔다.

○ 세포 수준뿐만 아니라 생쥐의 폐에서 프로스타글란딘 E2의 생성을 막았을 때 폐 호중구가 감소하며 남은 호중구에서도 폐 호중구 특이적인 유전자 발현이 일어나지 않음을 확인하였다.

○ 프로스타글란딘 E2의 하위 신호전달 분자인 단백질 키네이스 A(protein kinase A)를 막았을 때 급성호흡곤란증후군 생쥐 모델에서 염증성 사이토카인 생성 및 폐 조직의 붕괴가 더 심해지는 것을 확인하였고, 타겟 단백질인 트랜스글루타미네이스 2 (transglutaminase 2)가 결여된 마우스에서도 병리가 더 심해지는 것을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과

○ 폐에 상주하는 폐 호중구의 특성과 기능을 규명하고, 폐 호중구에 의한 새로운 폐 염증 제어 기전을 규명함으로써 폐 감염 질환에서 폐 호중구를 표적으로 하는 폐 질환 제어 가능성을 제시하였다. 아울러, 환자의 생명을 위협하는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료할 수 있는 새로운 전략 개발에 응용할 수 있을 것으로 기대된다.

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