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연 구 추 가 설 명

논문/저널

Inhibiting peripheral and central MAO-B ameliorates joint inflammation and cognitive impairment in rheumatoid arthritis / Experimental & Molecular Medicine (2022)

저자정보

Woojin Won, Hyun-Ji Choi, Ji-Young Yoo, Daeun Kim, Tai Young Kim, YeonHa Ju, Ki Duk Park, Hyunbeom Lee, Sang Youn Jung, C. Justin Lee

연구내용

보충설명

류마티스 관절염에서 우울증·인지장애는 계속 보고되어 왔지만, 기존에는 단순히 뇌의 염증이 원인일 것이라는 이론에 국한되었고, 관련된 기전 연구는 없었다.

본 연구단은 병적 환경에서 해마 별세포의 마오비 활성으로 가바 분비가 증가하고 신경세포의 신호전달을 억제하여 기억력 감퇴, 인지기능 저하 등의 증상이 유발됨을 것을 알고 있었다. 또한, 별세포가 염증반응에 민감하게 반응한다는 사실로 추론했을 때 류마티스 관절염에서 별세포가 영향을 받을 것이라는 가설을 세웠다. 실험 결과 류마티스 관절염 모델에서 염증물질인 인터루킨-1베타가 해마의 별세포에 영향을 준다는 것을 밝혔다. 이 때, 별세포의 마오비와 가바의 분비가 증가하고, 이것이 인지장애의 원인이라는 것을 밝혔다. 나아가 마오비만 선택적으로 억제하는 약물을 사용하였을 때 별세포의 가바 분비가 감소하고, 인지장애 기능이 회복되는 것을 동물 행동실험으로 증명했다.

또한, 류마티스 관절염에서 관절 염증에 주된 원인인 활막세포를 류마티스 관절염 환자에서 분리해 유전자 분석, 단백질 정량, 조직염색, 대사 분석 등을 수행했다. 동시에 염증이 미치는 영향을 알아보기 위하여 관절의 염증이 상대적으로 적다고 알려진 퇴행성관절염 환자의 조직도 함께 분석하였다. 그 결과 마오비가 별세포 뿐만 아니라 활막세포에도 염증에 비례하여 존재한다는 것을 찾았다. 나아가 염증 환경에서 활막세포의 자가섭식(autophagy)으로 푸트레신(putrescine)이 증가하고, 마오비는 푸트레신으로부터 가바와 과산화수소를 합성하여 관절의 염증에 관여한다는 것을 밝혔다. 마오비를 억제하는 약물을 사용하면 관절의 염증이 회복되고, 관련된 병리적 기전이 정상으로 회복된다.

연구 이야기

[연구 과정]

류마티스 관절염에서 수반되는 우울증, 인지장애 같은 신경정신질환 관련 기전연구는 잘 알려진 바가 없기 때문에, 그 기전을 규명하기 위해서 이번 연구를 시작했다. 인지장애는 분명 뇌의 변화로부터 기인할 것이기 때문에 뇌 속 별세포가 전신의 염증에 반응하여 병리적 형태를 보일 것이라는 예상이 이번 연구의 출발점이었다.

류마티스 관절염 동물 모델을 만들고 행동실험으로 동물모델의 인지장애를 확인했다. 그리고 인지기능과 관련된 뇌 영역을 관찰 및 별세포의 변화를 다각도로 연구했다. 전기생리학, 조직화학염색, 염증물질 조절 등의 실험을 통해 별세포에 과발현된 마오비가 가바를 과도하게 분비하여 인지장애를 유발함을 밝혔다. 나아가 마오비 억제제를 사용했을 때, 인지기능이 회복 되는 결과도 확인했다. 또한, 차세대유전자분석, 조직화학염색, 단백질 정량 등의 실험을 통해 관절의 활막세포에도 마오비가 존재함을 확인했다. 나아가 나아가 동물 모델 실험을 통해서 마오비 억제제가 관절염의 진행과 염증을 개선한다는 점을 확인할 수 있었다.

이번 연구를 통해 류마티스 관절염 환자의 인지장애 기전을 밝히고, 신규 개발한 마오비 기전으로 관절의 염증과 인지장애를 한 번에 치료할 수 있는 가능성을 열었다.

[어려웠던 점]

류마티스 관절염과 인지장애 및 마오비의 연관성에 관한 연구 사례가 많지 않았다. 특히, 기존 선행연구가 마오비(MAO-B)와 마오에이(MAO-A)를 구분 없이 적용하여 도출된 연구 결과이기에, 본 연구의 가설을 기존 연구결과에 대입하여 참고하기에는 한계가 있었다.

실험 과정에서 류마티스 관절염 환자의 관절 조직을 실험에 활용할 수 있는 기회를 얻어 마오비가 관절에 존재하고 염증에 관여함을 규명 할 수 있었지만 여건상 건강한 관절 조직을 얻을 수 없어 상대적으로 염증반응이 적다고 알려진 퇴행성관절염 환자의 조직과 비교하여 증명하는 과정에 어려움이 있었다.

[성과 차별점]

30년 전 임상보고서에 따르면 비특이적 마오 억제제가 류마티스 관절염에 효과가 있다는 보고가 있었지만, 후속 연구나 기전연구는 찾아보기 어렵다. 또한, 류마티스 관절염의 인지장애의 기전은 알려진 것이 많지 않다.

이번 연구로 뇌세포 중에서 별세포가 인지장애를 유발한다는 것을 밝혔다. 특히, 류마티스 관절염에 전신적으로 존재하는 염증물질인 인터루킨-1베타가 뇌속 별세포에 작용하고 마오비를 통한 가바의 분비가 원인이라고 최초로 증명하였다. 관절과 마찬가지로 마오비를 억제하면 별세포의 가바 분비가 줄어들고 인지기능이 회복되는 성과는 주목할 필요가 있으며, 마오에이(MAO-A)가 아닌 마오비(MAO-B)를 억제하면 관절의 염증이 회복되는 것을 보여주는 점은 이번 연구의 차별점이다. 결국, 류마티스 관절염에서 관절과 뇌의 공통 요소인 마오비가 각각 관절염과 인지장애에 중요한다는 것을 증명했고, 이 증상을 한번에 해결 할 수 있는 효과적인 치료 표적인 마오비를 세계 최초로 제시했다는 점에 이번 연구의 의의가 있다.

[향후 연구계획]

뇌 속 별세포가 류마티스 관절염 외에 다른 자가면역질환에서 동반되는 신경정신질환에 관여하는지, 그리고 마오비가 다른 세포에서도 염증반응에 관여하는지 연구를 해보고자 한다.