바이오인

간암 치료제의 조기 내성 규명

항약물항체가 약물 치료 효능에 미치는 효과 예측법 개발

□ 국내연구진이 면역항암제* 성분인 아테졸리주맙을 투여 받은 환자 일부에서 형성되는 항약물항체(anti-drug antibody)**가 약물의 치료 효과 감소에 영향을 준다는 사실을 확인하였다.

* 면역항암제 : 면역세포를 활성화시켜 암세포를 사멸시키는 3세대 항암제(1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제)

* 항약물항체 : 특정약물을 인체를 공격하는 항원으로 인식해 이를 제거하기 위해 인체면역계에서 생성한 단백질

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 전홍재·김찬 교수(차의과학대학교) 연구팀이 아테졸리주맙 성분의 약물을 투여한 간암 환자의 면역항암치료 조기 내성에 항약물항체가 관련되어 있음을 규명했다고 밝혔다.

□ 아테졸리주맙은 간암을 비롯한 다양한 암에서 치료 효과를 인정받은 면역항암제 성분이다. 하지만, 아테졸리주맙을 투여한 환자 중 적지 않은 수에서 항약물항체가 형성된다는 보고가 지속적으로 있었다.

○ 항약물항체는 약물 제거와 혈청 농도에 영향을 미쳐 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.

○ 하지만, 이를 검증하려면 아테졸리주맙 치료를 받은 충분한 수의 혈액샘플과 임상정보, 항약물항체 측정기술이 필요한데, 이를 모두 확보하기가 어려워 지금까지 아테졸리주맙에 대한 항약물항체 형성이 갖는 임상적 의미를 체계적으로 분석한 연구가 이루어지지 않았다.

□ 연구팀은 항암 1차 치료제로 아테졸리주맙을 투여 받은 간세포암 환자 170여명의 혈액 샘플과 임상정보를 확보하고, 이들 중 3주 후 최종적으로 혈청 항약물항체 분석이 가능한 인원의 혈액을 분석하였다.

○ 그 결과, 분석 가능 인원 130여명 중 약 17.4%에서 항약물항체의 혈중 농도가 1000 ng/ml 이상으로 높게 형성됐음을 확인하였다.

○ 항약물항체가 높게 형성된 환자들은 아테졸리주맙의 혈중 농도가 감소되고, 면역세포인 T세포의 증식 및 활성도도 낮았다. 더불어 항약물항체가 높게 형성된 환자들의 치료 효과는 항약물항체가 낮게 형성되거나 없는 환자들에 비해 저조하였다.

□ 연구팀은 이 같은 결과를 바탕으로 아테졸리주맙에 대해 항약물항체가 과도하게 높게 형성된 환자의 경우 아테졸리주맙 면역항암치료의 효과가 저해될 수 있음을 제시하였다.

□ 전홍재 교수는 “이번 연구는 간암 1차 표준치료로 자리 잡은 아테졸리주맙/베바시주맙 치료법의 효능을 예측하는 바이오마커를 규명한 데 의의가 있다”며 “후속연구를 통해 향후 간암 환자들의 치료에도 적용할 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.

○ 더불어 김찬 교수는 “아테졸리주맙이 여러 암종 치료에 활발히 사용되는 만큼 향후 다양한 암종으로 연구를 확대해 이번 연구의 발견이 재현되는지 확인할 필요가 있다”라고 덧붙였다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(신진연구 및 중견연구)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 종양 분야 국제학술지 ‘자마 온콜로지(JAMA Oncology)’에 10월 20일 게재되었다.

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연구이야기

1. 연구의 필요성

○ 아테졸리주맙(atezolizumab)은 항체 치료제로 다양한 암에서 그 효과를 입증하여 활발히 사용되는 면역항암제이다. 하지만 적지 않은 환자에서 아테졸리주맙의 투여 후 약물에 대한 항약물항체(anti-drug antibody)가 형성된다는 보고가 있어왔다.

○ 항약물항체의 형성은 약물의 제거와 혈청 농도에 영향을 미쳐 궁극적으로는 약물의 효능을 떨어뜨릴 수 있지만 지금까지 아테졸리주맙에 대한 항약물항체의 형성의 의미를 체계적으로 분석한 연구는 없었다.

2. 연구내용

○ 이 연구에는 1차 치료제로 아테졸리주맙/베바시주맙 치료받은 진행성 간세포암종 환자가 2개의 코호트인 발견 코호트(1개 기관의 환자 61명)와 검증 코호트(4개 기관의 환자 113명)를 통해 총 174명이 전향적으로 등록되었다.

○ 이들 환자들의 치료 전과 치료 후 3주째 혈청 항약물항체 수준을 경쟁 효소 결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assays)을 사용하여 분석하였다. 또한, 혈액샘플들은 혈청 및 유세포 분석을 진행하였다.

○ 최종적으로 분석가능한 132명의 환자(발견 코호트: 50명의 환자, 검증 코호트: 82명의 환자)가 분석되었고, 치료 후 3주째 강력한 항약물항체 (≥1000ng/mL) 반응이 17.4%의 환자에서 확인되다.

○ 발견 및 검증 코호트 모두에서 항약물항체가 높게 형성된 환자들의 치료 성적(치료 반응률, 무진행 생존, 전체 생존)이 항약물항체가 낮게 형성된 환자들에 비해 저조함을 확인하되었다.

○ 다변수 Cox 회귀분석(multivariable Cox regression)에서 높은 항약물항체의 임상적 의미는 다양한 교란 요인을 보정한 후에도 유지되었다.

○ 항약물항체가 높은 환자들은 그렇지 않은 환자들과 비교하여 아테졸리주맙의 혈중 농도가 낮게 형성되었으며, T세포의 증식 및 활성도도 낮은 것으로 확인되었다.

3. 연구성과/기대효과

○ 이 연구는 간암 표준 항암치료로 자리 잡은 아테졸리주맙/베바시주맙의 최초의 바이오마커를 규명한 것이다.

○ 아테졸리주맙은 현재 간암 뿐 아니라 여러 암종에서 활발히 사용되고 있는 면역항암제로 다양한 암종으로 확대하여 이번 연구의 발견이 재현될 수 있는 확인할 필요가 있다.

○ 향후 추가적인 검증을 거쳐 실제 간암 환자들의 치료에도 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

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