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Endothelial cell-derived stem cell factor promotes lipid accumulation through c-Kit-mediated increase of lipogenic enzymes in brown adipocytes

혈관내피세포에서 분비되는 stem cell factor가 갈색지방세포의 지방축적에 미치는 역할

Hyuek Jong Lee, Jueun Lee, Myung Jin Yang, Young-Chan Kim, Seon Pyo Hong, Jung Mo Kim, Geum-Sook Hwang, and Gou Young Koh

이혁종, 이주은, 양명진, 김영찬, 홍선표, 김정모, 황금숙, 고규영

Nature Communications (5월 13일 Online 발행)

연구내용

보충설명

[연구배경]

활성화된 갈색지방(brown adipose tissue)에서의 발열은 세포 내 지질과 포도당의 이용을 가속화하여 체온을 유지하고 대사 질환을 예방하는 데 중요한 역할을 한다. 그런데 교감신경이 제거되거나, 갈색지방이 고온에 노출되면 갈색지방이 비활성화되고 갈색지방세포(brown adipocytes)에 지방이 축적되어 갈색지방의 백색화를 유발한다. 혈관내피세포(endothelial cells)는 지방세포와의 상호작용으로 지방세포에서 지방산의 운반과 이용에 관여한다. 그러나 이러한 상호작용이 갈색지방에서 일어나는 지방축적을 직접적으로 조절하는지에 대해서는 알려지지 않았다.

[연구과정]

이번 연구는 단일핵 RNA 시퀀싱(single-nucleus RNA sequencing) 기법을 사용해 갈색지방 내에 혈관내피세포와 갈색지방세포가 상호작용 할 수 있다는 가능성을 밝히는 것에서 시작했다. 이를 증명하기 위해 연구진은 SCF-GFP reporter 마우스와 c-Kit-tdTomato reporter 마우스의 갈색지방을 면역염색기법 및 단백질 면역 블롯을 이용하여 분석했다. 그 결과, 혈관내피세포에서 줄기세포성장인자(stem cell factor, SCF)가 발현되고, 갈색지방세포에서 그 수용체인 c-Kit이 발현한다는 것을 발견하였다 (그림1). c-Kit 수용체는 추위에 노출되어 갈색지방이 활성화되면 발현이 감소하고, 반대로 고온에 노출되어 갈색지방이 비활성화되면 증가했다 (그림 2). 또한, 연구진은 RNA 시퀀싱 기법과 세포실험 통해 갈색지방세포에서 c-Kit의 역할을 확인했으며, 그 결과 c-Kit의 활성화는 지방산을 생성하는 데 기여하는 지방산 합성 효소들의(de novo lipogenesis enzymes) 생성을 증가시키는 것을 발견했다 (그림3). 나아가, 연구진은 혈관내피세포에서 특이적으로 SCF를 제거한 마우스와 갈색지방세포에서 특이적으로 c-Kit을 제거한 마우스를 이용해 고온에 노출된 갈색지방의 지방산 합성 효소 변화와 갈색지방세포 내 지방의 함량을 측정하여 분석하였다. 그 결과 이들 마우스에서 지방산 합성 효소의 발현이 통제군에 비교해 유의미하게 감소하였으며, 지방의 크기 역시 줄어들었음을 관찰하였다 (그림4).

결론적으로 혈관에서 분비되는 SCF가 고온에 노출로 비활성화된 갈색지방세포에서 증가된 c-Kit 수용체를 활성화함으로써 지방합성에 관여하는 효소의 증가를 유도하고, 궁극적으로 갈색지방세포 내 지방 생성을 촉진함을 입증하였다.

연구 이야기

[연구 차별점]

SCF와 c-Kit 신호체계는 줄기세포의 기능을 조절하고, 췌장의 발달 및 인슐린 분비에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 전신에 돌연변이(mutant) c-Kit 수용체를 가진 마우스는 c-Kit 수용체의 기능 저하로 인해 체내 지방 증가를 동반한 체중 증가, 갈색지방세포와 근육세포에서의 미토콘드리아 감소 및 갈색지방의 열 생성 능력 저하를 그 특징으로 한다*.

* Huang, Z. et al. The stem cell factor/Kit signalling pathway regulates mitochondrial function and energy expenditure. Nat Commun 5, 4282 (2014).

이번 연구는 기존 연구와 달리 전신에 돌연변이 c-Kit 수용체를 가진 마우스가 아닌 갈색지방 특이적으로 c-Kit을 제거한 마우스를 사용했다. 그 결과, 정상적인 마우스와 비교해 마우스의 체중 변화, 갈색지방에서의 미토콘드리아 숫자와 열생성 능력에 변화가 없었다. 전신 돌연변이 c-Kit 수용체를 가진 마우스의 경우, 췌장의 인슐린 분비 장애로 인해 다수의 대사 관여 장기들의 손상이 발생하기 때문에 이 같은 차이가 나타나는 것으로 보인다. 따라서 이번 연구 결과는 c-Kit 수용체가 갈색지방의 열 생성 능력 저하가 아닌 지방축적에 그 역할이 한정되었음을 보여준다.

[향후 연구계획]

이번 연구에서 활용된 단일핵 RNA 시퀀싱 기법을 지속적으로 활용하여 혈관내피세포에서 각 지방조직에 특이적으로 발현되는 인자들을 식별하고, 각 인자들이 지방의 대사과정에 미치는 역할을 규명하고자 한다. 특히 비만 또는 당뇨와 같은 대사질환에서 혈관이 각 지방조직의 항상성 및 지방축적에 미치는 영향을 밝혀 대사질환을 예방 및 치료할 수 있는 방안에 대해 연구하고자 한다.