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암세포로 만든 획기적인, 암 치료 백신 개발 가능성 열렸다

- 수술 후 전이 및 재발 차단 가능한 새로운 형태의 백신 기대 -

□ 국내 연구진이 암세포를 원재료로 하는 획기적인 암 치료 백신 개발의 가능성을 열었다.

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 진준오 교수(울산대학교) 연구팀이 암세포에서 획득한 표면 단백질을 항원으로 이용한 암 치료 백신 기반 기술을 개발했다고 밝혔다.

□ 암 치료는 수술 후 남아 있는 암세포를 완벽하게 제거하기 위하여 화학적 항암치료나 방사선 치료를 병행하는 것이 일반적이다.

○ 기존의 암 치료 기법으로 암세포에 대한 면역 치료가 유도될 수 있다고 보고되고 있지만, 면역 활성 능력의 부족으로 효과는 미흡했다.

○ 이로 인해 암의 전이 또는 재발을 원천 차단하는 것에는 어려운 실정이며, 치료에 대한 부작용으로 많은 환자가 고통받고 있다.

○ 보다 안정적이고 부작용이 적으며, 수술 후 전이 및 재발을 차단할 수 있는 새로운 형태의 암 치료 백신의 개발이 시급한 이유다.

□ 이에 연구팀은 효과적인 면역 활성을 유도하기 위하여 종양 세포의 막 단백질과 면역원성 세포 사멸*시 발생하는 단백질을 이용해 지질 나노입자를 개발하였으며, 이를 환자 개인 맞춤형 암 치료 백신으로 사용하기 위한 전략을 수립하였다.

* 면역원성 세포 사멸 : 면역 반응을 유발하는 세포 사멸의 유형으로, 세포 사멸시 손상 연관 분자를 분비

○ 먼저, 면역원성 세포 사멸의 지표인 HMGB1*과 Calr* 단백질을 암세포의 표면 단백질을 함유한 지질 나노입자 표면에 장식하여 약 200나노미터 크기의 나노입자 AiLNP(Artificial immunogenic cell death lipid nanoparticle)를 설계했다.

* Hmgb1(High-mobility group box 1) : 손상 연관 분자로 톨 유사 수용체 4에 결합. 항원 제시 세포를 자극

** Calr(Calreticulin) : 손상 연관 분자로 대식세포를 자극

○ AiLNP를 쥐 체내에 투여한 결과 비장 수지상 세포*가 활성화했고, 이로 인해 활성화된 암세포의 특이적 세포인 독성 T 림프구**가 암세포를 직접 사멸시킨다는 것을 확인할 수 있었다.

* 수지상 세포(Dendritic cell) : 체내의 가장 강력한 항원 제시 세포로, 항원을 포식하고 표지하여 T 세포의 활성을 유도할 수 있는 세포

** T 림프구 : 항원 제시 세포로부터 활성이 유도되어 인식된 항원을 가진 병원균을 선택적으로 사멸시키는 면역 세포

□ 진준오 교수는“이번 연구에서 개발한 암 치료 백신 기반 기술은 암 항원에 대한 특이적 면역 활성을 유도하여 그 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있다”며 “조직검사 또는 수술적 암 치료로 획득한 환자의 암세포를 이용하여 제작이 가능해 향후 재발 및 전이 차단용 백신 개발의 가능성을 열었다”라고 밝혔다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈 (Advanced Functional Materials)’에 4월 29일 게재되었다.

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1. 연구의 필요성

○ 면역 암 치료 기법은 암 환자 본인의 면역 세포를 이용하여 암을 치료하고 암 세포를 기억할 수 있다는 점에서 전이 및 재발을 차단할 수 있을 것이라는 기대를 모으고 있다. 기억세포의 활성을 유도하기 위해서는 항원에 대한 특이적 면역 활성을 유도해야 하지만 암 항원을 선별하는 것 자체의 어려움으로 기억세포 활성이 가능한 면역 암 치료 기법의 개발에는 어려움을 겪고 있다.

○ 또한, 최근 항암 약물을 매개로 한 면역원성 세포사멸(Immunogenic cell death; ICD)의 기작을 이용한 치료 요법에 대한 연구가 활발하다. 이는 암세포의 사멸 유도시 암세포 내부의 면역 활성 물질과 암세포의 항원 단백질이 면역 활성을 유도하여 전이나 재발을 막을 수 있을 것이라는 이론이다. 하지만 ICD 유발에 사용되는 항암제는 과거부터 사용하던 일반적인 항암제로 기대했던 것과 같은 전이 및 재발의 차단 효과는 확인되고 있지 못하는 실정이다.

○ 본 연구에서는 이러한 단점을 극복하기 위하여 암세포의 ICD 유발 시에 발현되는 면역 활성 물질과 암세포의 표면 단백질을 함유하는 인공 면역원성 세포사멸 지질구조체 (Artificial immunogenic cell death lipid nanoparticle; AiLNP)를 제작하였고 이를 암 치료 백신으로 그 효능을 검증하였다. (그림1)

2. 연구내용

○ 본 연구에서 개발한 AiLNP는 암세포에서 추출된 세포막 단백질을 함유하는 LNP를 합성하였고, 표면에는 면역원성 세포사멸의 지표인 High mobility group box 1 (Hmgb1)과 Calreticulin (Calr) 단백질로 장식되었다. 이 지질 나노입자는 초음파처리기 및 압출기를 통해 합성되었으며, 약 200 나노미터의 크기를 가진다.

○ 나노입자에 의한 면역 활성 능력을 검증하기 위해 C57BL/6 마우스에 지질 나노입자를 정맥 투여하여 비장 내 항원 제시 세포*인 수지상세포의 활성을 검증하였다. 지질 나노입자를 투여하였을 때 수지상세포의 표면 마커인 CD40, CD80, CD86과 항원 발현 분자인 MHC I, MHC II 모두 증가하는 것을 확인하였다.

*　항원 제시 세포(Antigen presenting cell) : 병원체의 특징(단백질 등 생체분자)을 면역계의 다른 세포들이 인식하도록 표면에 표시하는 면역 세포(수지상세포, 대식세포)

○ 다음으로 활성화된 수지상세포로부터 항원을 전달받은 T 림프구*가 항원 특이적으로 암세포를 사멸할 수 있는지 검증하였다. 이를 위해 C57BL/6 마우스에 암세포를 투여하고 일정 간격으로 지질 나노입자를 복강 주사하였다. 그 결과, 지질 나노입자를 처리한 집단에서 암 크기가 확연히 줄어들거나 암이 없어지는 것을 확인하였다.(그림 2)

*　T 림프구 : 항원 제시 세포로부터 활성이 유도되어 인식된 항원을 가진 병원균을 선택적으로 사멸시키는 면역 세포.

○ 또한, 치료된 쥐의 종양 배수 림프절(tdLN)을 적출하여 면역 세포를 분리한 뒤 암세포의 lysate를 처리하였을 때, 지질 나노입자 처리 그룹에서 CD8 및 CD4 T 세포 모두 TNF-α, IFN-γ와 같은 세포 독성 사이토카인이 급격히 증가 되었다. 더 나아가 CD8 T 세포를 분리하여 암세포와 함께 배양시킨 결과, 세포 독성 T 세포가 직접 암세포를 사멸시키는 것이 확인되었다. 이로써 본연구에서 개발된 지질 나노입자가 암세포 표면 단백질을 통해 항원 특이적 면역 활성을 일으킬 수 있다는 것을 검증하였다.

3. 연구성과/기대효과

○ AiLNP는 쥐 체내에서 함유하고 있는 암표면 단백질에 특이적인 면역 활성을 유도하였고 그 결과로 해당 암의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 이는 쥐 대장 상피 세포암 그리고 폐암에서도 항원 특이적 면역 활성을 유도하여 이들 암의 성장을 억제하였다.

○ 나아가, 사람 유방암 세포의 막 단백질을 포함한 AiLNP는 사람 말초 혈액 수지상 세포의 활성을 유도하였으며 이는 항원 특이적 세포 독성 T 림프구를 활성시켜 유방암세포를 사멸시키는 것으로 나타났다.

○ 본 연구에서 개발한 AiLNP는 암세포의 막 단백질에 대한 항원 특이적 면역 활성을 유도하여 그 암세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있어 조직검사 또는 수술적 암치료로 획득한 환자의 암세포를 이용하여 암 치료제 제작이 가능할 것으로 생각되며, 이는 재발 및 전이 차단제로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

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