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자가포식(오토파지)을 통한 비알코올성 지방간질환 치료 길 열려

- 비알코올성 지방간질환에 대한 자가포식 조절 유전자 발견 -

□ 국내 연구진이 자가포식(오토파지) 조절을 통한 비알코올성 지방간질환 치료의 핵심이 되는 전사인자 도출에 성공하였다.

• ○한국식품연구원(원장 백형희, 이하 ‘식품연’) 정창화 책임연구원(노화대사연구단) 연구팀은 비알코올성 지방간질환에 대한 표적 치료의 핵심이 되는 유전자 조절인자를 밝혀냈다.

□ (자가소화작용과 지방간) 오토파지(Autophagy)는 그리스어 ‘auto(자신의)’와 ‘phagein(먹다)’의 합성어로 벨기에 생화학자 크리스티앙 드뒤브가 명명하였다. 이는 자가소화작용으로 성장인자 결핍, 저산소증, 영양분 결핍 등과 같은 스트레스 조건에서 오래되거나 손상된 유해물을 스스로 제거하여 세포 내 항상성을 유지하는 작용이다. 이러한 작용을 통하여 세포의 젊은 상태를 오래 유지하는 것은 인간의 수명과 연관이 있을 것이므로 이러한 자가포식(오토파지)의 활성화에 대한 연구가 이어지고 있다.

• ○또한, 오토파지 기능이 손상되는 경우 암, 신경퇴행성질환, 대사장애와 같은 질환을 유발할 수 있기 때문에 생체 내 오토파지 조절의 중요성이 강조되고 있다.

□ (비알코올성 지방간) 비알코올성 지방간질환은 전 세계적으로 24%의 유병률을 가지는 주요 만성 간 질환으로 과도한 지방 축적으로 발생한다.

• ○단순한 지방간에서 간섬유화, 간경변을 거쳐 간암으로까지 이어질 수 있기 때문에 예방과 치료가 중요하며 이러한 비알코올성 지방간질환을 치료하는데 다양한 치료 표적이 연구되고 있으며, 그 중 하나로 오토파지가 대두되고 있다.

□ (연구 개요) 오토파지는 지방구 분해, 산화적 스트레스 및 염증을 감소시킴으로써 지방간을 완화할 수 있다. 그러나 지방간에서 오토파지의 명확한 기전에 대하여는 잘 알려지지 않아 정창화 책임연구원 연구팀은 이에 관하여 연구를 진행하였다.

• ○이전 연구에 따르면, 지방간에서의 자가포식(오토파지)은 오토파고좀(autophagosome)과 리소좀(lysosome)의 융합이 억제되거나 상위 조절자(포유류 라파마이신 표적 단백질: mTOR)의 활성이 증가됨에 따라 자가포식 활성이 감소된다고 알려져 있었다.

• ○그러나 본 연구 결과, 장기간 고지방식이 급여를 통하여 유도된 지방간 조직에서는 리소좀 활성의 감소는 미비하였다. 이에 자가포식(오토파지) 활성 감소의 주된 원인은 오토파지 관련 유전자의 발현 감소로 판명되었다.

• ○이에, 지방간 조직에서 자가포식(오토파지) 관련 유전자의 발현 감소에 관여하는 조절인자를 구명한 결과, 지방간 조직에서 유의적으로 감소하였던 자가포식(오토파지) 유전자인 Ulk1을 표적으로 하는 마이크로RNA(Mir)214-3p와 전사인자 Hnf4α를 도출하였다.

• ○Mir214-3p는 직접 전사인자인 Hnf4α의 발현을 조절하여 Ulk1의 전사를 조절하는 것으로 나타났으며, 실제로 간 조직에서 Mir214-3p의 발현이 억제될 경우, Hnf4α와 Ulk1의 발현은 증가되고 지방간이 완화되는 것을 확인하였다.

• ○이번 연구는 국제 학술지 Autophagy(IF 16.016) 저널에“Mir214-3p and Hmf4a/Hnfα reciprocally regulate Ulk1 expression and autophagy in nonalcoholic hepatic steatosis”라는 제목으로 게재되었다.

□ (코멘트) 식품연 황진택 식품기능연구본부장

• ○본 연구는 비알코올성 지방간질환에서 자가포식이라는 오토파지 활성의 저하가 관련 유전자 발현의 감소임을 확인하였음은 물론, 이에 관여하는 인자를 직접적으로 밝혀내었다는 데 큰 의미가 있다.

• ○향후, 본 매커니즘을 통하여 비알코올성 지방간질환에서 자가포식을 조절할 수 있는 중요한 중재자로서 마이크로RNA가 비알콜성 지방간질환을 완화할 수 있는 새로운 치료 방법으로 제시될 수 있을 것으로 본다.