바이오인

장내 미생물 속 단백질이 장 건강을 지킨다

- 이철호‧김용훈 박사팀, 장내 미생물(아커만시아 뮤시니필라) 유래 단백질(Amuc_1409)의 장 줄기세포 재생 촉진 기전 규명

□ 장내 미생물이 인간 면역체계와 신경 발달 등에 영향을 끼친다는 사실이 밝혀지면서 세계적으로 장내 미생물을 기반으로 한 연구가 다양하게 진행되고 있는 가운데, 국내 연구진이 장내 미생물이 장 건강을 유지시키는 핵심 요인을 밝힌 연구 결과를 발표하였다.

□ 한국생명공학연구원(원장 김장성)은 실험동물자원센터 이철호, 김용훈 박사 연구팀이 한국표준과학연구원(원장 이호성) 강덕진 박사 연구팀과 함께 장내 미생물에서 유래한 신규 단백질이 장 항상성을 유지하게 하는 원리를 밝혀내는 데 성공하였다고 밝혔다.

ㅇ 이번 연구는 장 노화 및 장 손상 억제를 위한 장내 미생물 유래 신규 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다.

□ 장(腸)은 섭취한 음식물을 소화하고 영양소를 흡수해 우리 몸이 제 기능을 유지하게 하는 필수적인 장기이다.

ㅇ 장이 건강한 상태를 유지하기 위해서는 수명을 다한 장 상피세포는 떨어져 나가고, 장 줄기세포에서 새로운 장 상피세포가 재생하는 순환이 지속해서 이루어져야 한다.

ㅇ 노화 등으로 장 줄기세포의 재생 능력이 저하되면 장 상피세포의 불균형으로 이어져 소화 불량, 체중감소 등의 증상이 나타난다.

□ 한편, 최근 인체에 서식하는 미생물이 인간의 건강 유지와 질환에 직‧간접적으로 관여하는 것으로 알려지면서 세간의 관심이 높아지고 있다.

ㅇ 그중에서도 장내 미생물은 단백질, 대사물질, 세포 외 소포체와 같은 생리활성물질 분비를 통해 인간의 대사와 면역 기능 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다.

ㅇ 장 미생물 중 하나인 아커만시아 뮤시니필라(Akkermansia muciniphila, 이하 아커만시아)는 장 점막층에 서식하는 균주로, 장 건강 유지 기능과 함께 대사질환을 포함한 당뇨, 염증성 질환 및 암 개선에 도움을 주는 것으로 보고되기도 하였다.

□ 연구팀은 아커만시아가 분비하는 Amuc_1409 단백질이 장 줄기세포의 재생 능력을 조절해 장이 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀내었다.

ㅇ 연구팀은 아커만시아가 다양한 조건에서 분비하는 단백질을 분석해 아커만시아의 장 건강 유지 기능에 관련성이 높은 단백질로 Amuc_1409를 주목하였다.

ㅇ Amuc_1409는 인간과 마우스 장 오가노이드 모델에서 장 줄기세포 증식과 장 상피세포로의 성장을 활성화하고 방사선에 노출되거나 항암제로 인해 손상된 장의 재생을 촉진하였다.

ㅇ 또한, 노화하여 장 줄기세포의 재생 능력이 저하된 마우스 모델과 고령 마우스를 통해 제작된 장 오가노이드에 Amuc_1409를 투여하자 장 줄기세포의 수와 재생 능력이 회복되기도 하였다.

□ 연구팀은 이러한 Amuc_1409에 의한 장 건강 개선 효과는 Amuc_1409가 세포와 세포를 이어주는 분자인 E-cadherin(epithelial-cadherin, 상피 카데린 단백질)과 결합해 상호작용하며 장 줄기세포의 재생 신호전달 체계를 활성화하기 때문이라는 기전도 규명하였다.

□ 연구책임자인 이철호 박사는 “이번 연구는 출연연 간 협력 연구를 통해 장 미생물 아커만시아 뮤시니필라가 분비하는 미지의 단백질이었던 Amuc_1409의 장 항상성 유지능력과 그 기전을 규명한 것”이라며,

ㅇ “향후 노화 또는 손상에 의한 다양한 장 질환에서 장 건강 개선을 위한 새로운 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.

□ 이번 연구 결과는 4월 6일 저명한 국제학술지인 Nature Communications (IF 16.6) 온라인판에 게재되었으며,

(논문명 : The secreted protein Amuc_1409 from Akkermansia muciniphila improves gut health through intestinal stem cell regulation / 교신저자 : 생명연 이철호‧김용훈 박사, 표준연 강덕진 박사 / 제1저자 : 생명연 강은정 박사과정생‧김재훈 박사, 표준연 김영은 박사)

ㅇ 과기정통부 바이오의료기술개발사업(2019M3A9F3065867)과 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었다.

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 <그림 설명>

그림 1. 아커만시아 배양액의 정량 단백체 분석을 통한 아커만시아 분비 단백질 Amuc_1409의 확인
아커만시아 배양액의 단백체 정량분석을 통해 아커만시아 분비 단백질들을 확보하였으며, 장 건강 조절 매개체로써 가장 신뢰도 높은 단백질로 Amuc_1409를 제시함

그림2. Amuc_1409의 인간과 마우스 유래 장 오가노이드 분화 조절 효과
Amuc_1409가 인간과 마우스 유래 장 오가노이드의 장 줄기세포 증식과 장 상피세포로의 발생 및 분화를 증가시키는 것을 확인함

그림3. 항암 치료로 장이 손상된 마우스 모델에서 Amuc_1409의 효과
방사선에 노출되거나(A-D) 항암제로(E-H) 장 손상을 유도한 마우스에 Amuc_1409를 먹인 결과 손상된 장의 재생이 촉진됨을 확인함

그림 4. Amuc_1409의 노화에 의해 저하된 장 줄기세포 기능 조절 효과
젊은 마우스에 비해 장 줄기세포의 재생 능력이 떨어져 있는 노화 마우스에 Amuc_1409를 먹인(A-E) 실험 및 노화 마우스에서 유래된 장 오가노이드에 Amuc_1409를 처리한(F-G) 실험을 수행한 결과, 감소한 장 줄기세포의 수와 증식능이 늘어나는 것을 검증함

그림 5. Amuc_1409의 E-cadherin 의존적 효과 확인
(A-D) Amuc_1409가 E-cadherin과 결합하여 Wnt/β-catenin 신호전달 체계를 활성화시키는 것을 확인함
(E-G) 장 줄기세포 특이적으로 E-cadherin을 결핍시킨 마우스 장 오가노이드에서 Amuc_1409의 처리하여 해당 효과가 E-cadherin 의존적이라는 것을 검증함

그림 6. Amuc_1409의 장 줄기세포 재생 촉진 효과 및 E-cadherin 매개 기전 모식도

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