바이오인

신약 후보 물질 합성의 새로운 전략 제시

전기산화·구리촉매 접목한 인접 위치 다이플루오로메틸 합성법 개발

□ 국내 연구진이 비시널(vicinal‧인접) 위치에 다이플루오로메틸화 화합물을 효과적으로 합성하는 방법을 개발하여 신약 후보 물질 합성 및 라이브러리 구축의 새로운 전략으로 활용이 기대된다.

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 포스텍 김현우 교수 연구팀이 전기촉매법을 사용하여 비시널 위치에 이중으로 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 새로운 방법을 개발했다고 밝혔다.

□ 다이플루오로메틸(CF2H) 작용기*는 극성화된 탄소-수소 결합 및 친유성을 포함한 화합물로 독특한 동배체**적 특성을 가지고 있다.

* 작용기: 유기화학에서 분자들의 특징적인 화학 반응을 담당하는 분자 내의 특정 치환기 또는 부분.

** 동배체(bioisostere): 구조와 구성, 기타 분자의 파라미터의 유사성에 의해 다른 화합물과 같은 장소에 놓이는 물질.

○ 수소 결합 주개*에 상응하는 작용기를 다이플루오로메틸 그룹으로 대체하는 것만으로도 약물 후보 물질의 물리화학적·생물화학적 특성을 향상시켜 화학 물질 개발의 중심 전략으로 부상하였다.

* 주개: 원자 또는 분자 사이에서 전자의 주고받기가 이루어지는 경우, 양전하나 전자쌍이 결여된 부분에 전자를 공여하는 이온, 원자, 분자를 통틀어 이르는 말.

○ 특히, 비시널 위치 수소 결합 주개의 동배체로, 새로운 형태의 골격 구조를 갖는 다이플루오로메틸화 화합물의 접근법에 대한 관심이 급증하고 있다.

□ 하지만 반응 중간체의 여러 합성적 가능성 때문에 원치 않은 부반응*이 발생하거나 라디칼** 중간체의 속도론적 장벽 때문에 원하는 구조의 생성에 있어서 낮은 효율을 보이는 한계가 있다.

*부반응: 여러 가지 반응이 함께 일어날 때에 주된 반응 외의 다른 반응.

**라디칼(radical) : 비공유 홀전자를 가진 독립적으로 존재하는 화학종.

□ 연구팀은 전기적 산화와 구리 촉매를 접목하여 비시널 위치에 이중 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 효과적인 방법을 개발하였다.

○ 전기적으로 산화된 다이플루오로메틸 라디칼을 이용하여 기질의 말단에 다이플루오로메틸 그룹을 설치하고, 이후 생성된 탄소 라디칼 중간체에 고가의 구리 촉매와 결합하였다.

□ 연구팀은 전기화학 및 계산화학 등 여러 실험 기법을 이용하여 반응의 메커니즘을 규명하였다. 또한 기존의 의약 활성 구조를 포함하는 복잡한 물질도 해당 합성법의 적용이 가능하여 추후 신약 후보 물질 도출을 위한 라이브러리 확장이 가능함을 확인하였다.

□ 김현우 교수는 “이번 연구는 기존 비시널 위치의 이중 다이플루오로메틸화 반응의 속도론적 한계를 극복하기 위하여 다이플루오로메틸화 시약의 라디칼/음이온 전구체로의 이중적인 역할과 구리-전기촉매 시스템을 접목한 합성법을 제시한데 의의가 있다”라며 “해당 합성법은 신약 물질의 구조적 다양성을 높이는 타개책으로 적용 가능할 것”이라고 기대를 밝혔다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 우수신진연구 및 기초연구실, 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 화학 분야 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 7월 30일 게재되었다. 

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(그림1) 반응 기작에 대한 도식화

전기를 이용한 산화 및 구리 촉매를 이용한 Zn(CF2H)2(DMPU)2의 이분법적 역할을 매개한 시스템에서 이중 다이플루오로메틸알케인을 합성하는 반응 기작을 도식화 한 것이다.

양극에서 첫 번째 산화로 만들어진 CF2H 라디칼은 알켄의 말단 위치에 도입되고, 만들어진 2차 알킬 라디칼은 금속 교환 반응을 통해 생성된 구리 촉매 복합체에 결합된다. 이후, 연속적인 구리 3가의 환원성 제거반응을 통해 두 번째 CF2H 그룹을 내부 위치에 전달함으로써, 분자 내 C-CF2H 결합 골격을 인접한 비시널 위치에 다중 치환시킨 이중 다이플루오로메틸알케인 생성물을 유도하도록 했다.

반면, 음극에서는 Zn(CF2H)2(DMPU)2에서 유래된 아연 이온이 충분히 낮은 음극 전위에서 환원되어 전자 이동의 카운터 역할로써 작용하도록 하였다.

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